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[摘要] 目的 检测非小细胞肺癌患者化疗前外周血血管内皮生长因子的水平,探讨其与化疗疗效、预后的关系。 方法 酶联免疫吸附试验检测78例NSCLC患者化疗前血清VEGF水平,并采用x2检验、Kaplan-Meier生存曲线比较与VEGF表达相关因素及其对生存期的影响。 结果 在NSCLC中，血清VEGF阳性率为30.8%（24/78）。VEGF的表达与淋巴结转移、远处转移、TNM分期、化疗疗效密切相关，但与年龄、性别、病理类型等无关。VEGF阳性组的生存期与阴性组相比接近统计学意义（P=0.074 1）。 结论 检测NSCLC患者外周血VEGF，可能有利于协助预测转移、评价化疗疗效及判断预后。
[关键词] 非小细胞肺癌；VEGF；预后
[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2011）23-17-03
Clinical significance of serum VEGF in 78 patients with non-small cell lung cancer
LIU Xinzi1 QIAN Xiaoping2 WANG Zhaoxia1 WANG Keming1 LIU Baorui2 HU Wenjing2 WANG Lifeng2
YANG Yang2 YU Lixia2
1.Department of Oncology,the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210011,China;2.The Tumor Center of Gulou Hospital Affiliated to Medical College of Nanjing University,Nanjing 210008,China
[Abstract] Objective To measure serum levels of VEGF in non-small cell lung cancer(NSCLC)patients and evaluate their prognostic value. Methods The serum levels of VEGF,in 78 cases with NSCLC were measured by ELISA before chemotherapy.Expression differences of VEGF and its relationship with the patients'survival were analyzed with x2 test,Kaplan-Meier survival curve. Results VEGF expression were found in 24 cases (30.8%). The serum levels of VEGF in patients before chemotherapy were significantly correlated to the lymph node metastasis,the distant metastasis,the TNM stage and the curative effect. No correlation was found among the expression of VEGF and the following clinical parameters such as age, sex, histological subtype. The differnnces of survival time between VEGF positive and negative expression NSCLC patients were approximate significant(P=0.074 1). Conclusion The measurement of serum levels of VEGF in advanced NSCLC is helpful for prediction of metastasis tendency and evaluation of prognosis.
[Key words] Non-small cell lung cancer;VEGF;Prognosis
血管形成在腫瘤的发生、发展、侵袭及转移中发挥着重要作用，已成为肿瘤治疗的新靶点之一。血管形成受血管刺激因子与抑制因子间平衡的调控，同时也涉及多种其他因子，如凋亡相关因子、生长素、生物酶和黏附因子等[1]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种重要的促血管形成因子，是目前已知最有效最特异的因子，它通过与血管内皮细胞上的相应受体结合，能促进内皮细胞生长，同时可增强血管通透性使内皮细胞迁移，抑制内皮细胞凋亡，激活蛋白酶致使细胞外基质降解，有利于新生血管生长及延伸[2]。近年来许多学者应用免疫组织化学法检测NSCLC患者肿瘤组织中的VEGF表达，发现VEGF有助于预测患者预后，但是目前关于NSCLC患者血清VEGF变化的研究尚不是很多。笔者采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测了78例非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者化疗前血清VEGF水平，并探讨了其与疗效、预后的关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集笔者所在医院肿瘤科2001年12月～2006年1月住院的临床资料完整的NSCLC患者78例，经病理学或细胞学证实，均为初治患者。其中男44例，女34例；年龄28～76岁，中位年龄60岁。腺癌50例，鳞癌22例，其他6例（包括腺鳞癌3例，大细胞癌2例，肉瘤样癌1例）。依据国际抗癌联盟1997年修订的TNM分期标准，本组患者Ⅰ、Ⅱ期10例，Ⅲ、Ⅳ期67例，分期不明1例。其中远处转移患者包括肺转移12例，骨转移10例，肝转移3例，脑转移5例，肺骨转移5例，肾上腺转移3例，肺肾上腺转移1例，骨脑转移5例，骨肾上腺转移1例，心包转移2例。化疗前功能状态KPS评分≥70分，预计生存期＞3个月。所有患者均在化疗前抽取静脉血清标本，每份血10 μL。
1.2 治疗方案
所有患者均采取新一代含铂两药联合方案为主的一线化疗，21 d为1个周期，化疗2～6个周期。NP（盖诺+顺铂）方案，GP （键择+顺铂）方案，TP（艾素+顺铂）方案，剂量为健择（GEM）800 mg/m2 ，d1、d8，顺铂（DDP）60 mg/m2分5 d用，盖诺（NVB）25 mg/m2，d1、d8，艾素（TXL）75 mg/m2，d1、d8。
1.3 检测方法
VEGF酶联免疫分析试剂盒为美国LIFEKEY生物医学技术公司产品。采用ELISA法，按照试剂盒说明书进行操作。血清VEGE＞125 pg/mL视为阳性，血清VEGF≤125 pg/mL视为阴性。
1.4 疗效评价
按2000年RECIST实体瘤标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。疾病进展时间（TTP）为化疗开始至疾病进展的时间。CR+ PR计算总有效率。生存期（OS）为从开始化疗至死亡或末次随访的时间。
1.5 统计学处理
应用SPSS13.0软件进行统计学分析，率的比较采用x2检验或Fisher确切概率法检验，用Kaplan-Meier生存曲线及Log-Rank检验比较其预后意义，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 VEGF在NSCLC患者血清中的表达
78例NSCLC患者血清VEGF水平，其中24例阳性，54例阴性，阳性率为30.8%。
2.2 NSCLC患者血清VEGF与临床特征的关系
经x2检验，VEGF表达与淋巴结转移与否、远处器官转移与否以及肿瘤TNM分期密切相关（P＜0.05）。有淋巴结转移者VEGF阳性率（43.9%，18/41）明显高于无淋巴结转移者（17.6%，6/31）；有远处转移者VEGF阳性率（45.8%，22/48）较无远处转移者显著升高（6.67%，2/37）；TNM分期中Ⅲ、Ⅳ期者VEGF阳性率（38.5%）较Ⅰ、Ⅱ期者显著升高（0.0%），以上均有统计学意义（P ＜0.05）。NSCLC患者血清VEGF与患者的性别、年龄无关（P ＞0.05）。VEGF在腺癌中的阳性率（34%）高于鳞癌（18.2%），但差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。
2.3 NSCLC患者血清VEGF与化疗疗效及生存期的关系
78例患者共接受化疗248个周期，均可评价疗效，无一例完全缓解，PR 20例，SD 40例，PD 18例。VEGF阳性者的化疗有效率为4.2%（1/24），阴性患者为35.2%（19/54），后者显著高于前者（P＜0.05）。见表2。随访至2006年9月30日，13例患者失访，其中5例血清VEGF阳性，8例VEGF阴性。从Kaplan-Meier生存曲线看，VEGF表达阳性组的生存曲线高于VEGF阴性组，但Log-Rank检验，两者总体生存未达到统计学上显著性差异（P=0.0741，图1）。VEGF升高患者的生存期为2～57个月，中位生存期20个月，95%CI为（8.8～31.2个月）；1年生存率为63.6%，2年生存率为32.7%，3年生存率为16.4%。VEGF正常患者的生存期为2～51个月，中位生存期36个月，95%CI为（11.3~60.7个月）；1年生存率为79.7%，2年生存率为52.1%，3年生存率为44.6%，两者3年生存率差异有统计学意义（P ＜0.05)。见表3。78例患者有77例统计了TTP，1例未计入，为VEGF阳性表达。VEGF高表达和低表达患者的中位TTP均为8个月，95%CI分别为1.6～14.4个月，4.8～11.2 个月，两者TTP差异无统计学意义（P=0.2802）。见图2。
以乘积极限法计算VEGF表达阳性及陰性患者的1年、2年、3年累积生存率及两组的中位生存期。阴性组累积生存率及中位生存期较阳性组为高，提示VEGF为负性预后因子。见表3。
3 讨论
肿瘤的生长和转移首先依赖于血管的生成，血管的形成过程是促进因子和抑制因子作用的结果。VEGF是血管生成过程最重要的正向调控因子，与多种肿瘤的生长、转移和预后密切相关[3]。VEGF在许多肿瘤中表达上调，导致肿瘤微环境促血管生成和抑制血管生成因子的失衡，从而促进血管化作用和生长[4-5]。
NSCLC循环VEGF水平的临床意义是有争论的。Jiang等[6-10]报道，血清VEGF在原发性NSCLC中表达增高，在淋巴结转移组表达显著高于无淋巴结转移组，而且随着肿瘤分期的进展，其水平逐渐增高，差异有统计学意义，提示与肿瘤进展与转移有关。笔者的研究也支持以上结果。而另一些研究显示相反的结果，70例SCLC或NSCLC患者并未发现血清VEGF水平与肿瘤分期或远处转移情况有显著相关性[11-14，21]。
目前还没有报道显示血清VEGF与NSCLC不同组织类型（鳞癌、腺癌、大细胞癌）有相关性[6-8]，支持了笔者的发现。
笔者的研究结果表明，VEGF在非小细胞肺癌患者血清中的表达与患者的性别、年龄无关（P＞0.05），而与肿瘤淋巴结转移与否、远处器官转移与否以及肿瘤的TNM分期密切相关（P＜0.01）。即随着临床分期、淋巴结转移及远处转移的进展，血清VEGF阳性率可出现明显升高。这一结果说明VEGF在肺癌的生物学演进上扮演了重要角色，是肺癌恶性生物学行为的重要标记。在高度恶性、处于进展阶段的肺癌中，肿瘤组织增生活跃，分泌大量的VEGF入血，是血清中检测到高水平VEGF的重要原因，而VEGF能够增加内皮细胞磷脂酶C的活性，通过肌醇酯水解促进第2信使产生，诱导内皮细胞增殖，同时增殖了的内皮细胞又可分泌多种促肿瘤生长物质，VEGF通过以上方式与肿瘤的生长、侵袭、转移紧密联系[15]。笔者认为，肺癌患者血清VEGF高表达，在排除创伤和炎症的前提下，可能提示肿瘤的活跃生长及潜在转移。
有报道，通过免疫组化方法检测NSCLC与正常肺组织的VEGF与微血管密度的表达，研究发现两者差异具有统计学意义，NSCLC的微血管密度随VEGF表达增强而增多，VEGF表达与肺癌分化程度、分期和预后密切相关，VEGF高表达者易转移，生存期短，提示VEGF参与肺癌的发生、发展过程，其表达强度可作为判断预后的独立指标[17]。
治疗前NSCLC患者血清VEGF的预后价值还不十分清楚，仍有争议。在大多数研究中，血清VEGF对生存期无预后影响[14，21]。在肺癌中，一些报道指出血清VEGF高表达与肿瘤大小以及预后相关[9，18-20]。Laack等[7]发现血清VEGF高水平表达患者生存期显著长于低表达患者，118例NSCLC患者单因素分析中发现血清VEGF表达水平是重要的预后因子。
笔者的研究结果显示，VEGF正常患者的生存期优于VEGF升高患者，接近统计学意义（P=0.074 1），可能是由于本研究患者病例较少，可进一步扩大样本量进行研究。VEGF高表达和低表达组的1年、2年生存率差异无统计学意义（P＞0.01），但是从两者的生存曲线看，VEGF阳性组高于阴性组，阳性组和阴性组3年生存期差异有统计学意义（P＜0.05）。以上结果提示，血清VEGF水平升高晚期NSCLC患者，其生存期缩短，预后差。将血清VEGF水平作为判断晚期NSCLC患者预后，可能具有一定的价值。
本研究还显示，78例NSCLC患者经新一代疗效类似的含铂方案化疗后评价疗效，PR 20例，SD或PD 58例，有效率为25.6%。VEGF高表达和低表达患者的有效率分别为4.17%、35.2%，其差异具有统计学意义（P＜0.05），这表明NSCLC患者血清VEGF水平增高与患者的治疗反应性存在显著的负相关。这些结果直接或间接的显示铂类的治疗对较少产生VEGF的NSCLC是有效的。总之，NSCLC患者VEGF低表达可能预示对铂类反应好。
综上所述，血清VEGF可作为NSCLC患者肿瘤转移、化疗敏感性及预后的一个良好的预测指标，且ELISA测定血清VEGF检测方便，既容易又可重复，价格便宜，且创伤性达到最低，临床应用价值很大。
[参考文献]
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（收稿日期：2011-09-28）
[关键词] 非小细胞肺癌；VEGF；预后
[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2011）23-17-03
Clinical significance of serum VEGF in 78 patients with non-small cell lung cancer
LIU Xinzi1 QIAN Xiaoping2 WANG Zhaoxia1 WANG Keming1 LIU Baorui2 HU Wenjing2 WANG Lifeng2
YANG Yang2 YU Lixia2
1.Department of Oncology,the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210011,China;2.The Tumor Center of Gulou Hospital Affiliated to Medical College of Nanjing University,Nanjing 210008,China
[Abstract] Objective To measure serum levels of VEGF in non-small cell lung cancer(NSCLC)patients and evaluate their prognostic value. Methods The serum levels of VEGF,in 78 cases with NSCLC were measured by ELISA before chemotherapy.Expression differences of VEGF and its relationship with the patients'survival were analyzed with x2 test,Kaplan-Meier survival curve. Results VEGF expression were found in 24 cases (30.8%). The serum levels of VEGF in patients before chemotherapy were significantly correlated to the lymph node metastasis,the distant metastasis,the TNM stage and the curative effect. No correlation was found among the expression of VEGF and the following clinical parameters such as age, sex, histological subtype. The differnnces of survival time between VEGF positive and negative expression NSCLC patients were approximate significant(P=0.074 1). Conclusion The measurement of serum levels of VEGF in advanced NSCLC is helpful for prediction of metastasis tendency and evaluation of prognosis.
[Key words] Non-small cell lung cancer;VEGF;Prognosis
血管形成在腫瘤的发生、发展、侵袭及转移中发挥着重要作用，已成为肿瘤治疗的新靶点之一。血管形成受血管刺激因子与抑制因子间平衡的调控，同时也涉及多种其他因子，如凋亡相关因子、生长素、生物酶和黏附因子等[1]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种重要的促血管形成因子，是目前已知最有效最特异的因子，它通过与血管内皮细胞上的相应受体结合，能促进内皮细胞生长，同时可增强血管通透性使内皮细胞迁移，抑制内皮细胞凋亡，激活蛋白酶致使细胞外基质降解，有利于新生血管生长及延伸[2]。近年来许多学者应用免疫组织化学法检测NSCLC患者肿瘤组织中的VEGF表达，发现VEGF有助于预测患者预后，但是目前关于NSCLC患者血清VEGF变化的研究尚不是很多。笔者采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测了78例非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者化疗前血清VEGF水平，并探讨了其与疗效、预后的关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集笔者所在医院肿瘤科2001年12月～2006年1月住院的临床资料完整的NSCLC患者78例，经病理学或细胞学证实，均为初治患者。其中男44例，女34例；年龄28～76岁，中位年龄60岁。腺癌50例，鳞癌22例，其他6例（包括腺鳞癌3例，大细胞癌2例，肉瘤样癌1例）。依据国际抗癌联盟1997年修订的TNM分期标准，本组患者Ⅰ、Ⅱ期10例，Ⅲ、Ⅳ期67例，分期不明1例。其中远处转移患者包括肺转移12例，骨转移10例，肝转移3例，脑转移5例，肺骨转移5例，肾上腺转移3例，肺肾上腺转移1例，骨脑转移5例，骨肾上腺转移1例，心包转移2例。化疗前功能状态KPS评分≥70分，预计生存期＞3个月。所有患者均在化疗前抽取静脉血清标本，每份血10 μL。
1.2 治疗方案
所有患者均采取新一代含铂两药联合方案为主的一线化疗，21 d为1个周期，化疗2～6个周期。NP（盖诺+顺铂）方案，GP （键择+顺铂）方案，TP（艾素+顺铂）方案，剂量为健择（GEM）800 mg/m2 ，d1、d8，顺铂（DDP）60 mg/m2分5 d用，盖诺（NVB）25 mg/m2，d1、d8，艾素（TXL）75 mg/m2，d1、d8。
1.3 检测方法
VEGF酶联免疫分析试剂盒为美国LIFEKEY生物医学技术公司产品。采用ELISA法，按照试剂盒说明书进行操作。血清VEGE＞125 pg/mL视为阳性，血清VEGF≤125 pg/mL视为阴性。
1.4 疗效评价
按2000年RECIST实体瘤标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。疾病进展时间（TTP）为化疗开始至疾病进展的时间。CR+ PR计算总有效率。生存期（OS）为从开始化疗至死亡或末次随访的时间。
1.5 统计学处理
应用SPSS13.0软件进行统计学分析，率的比较采用x2检验或Fisher确切概率法检验，用Kaplan-Meier生存曲线及Log-Rank检验比较其预后意义，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 VEGF在NSCLC患者血清中的表达
78例NSCLC患者血清VEGF水平，其中24例阳性，54例阴性，阳性率为30.8%。
2.2 NSCLC患者血清VEGF与临床特征的关系
经x2检验，VEGF表达与淋巴结转移与否、远处器官转移与否以及肿瘤TNM分期密切相关（P＜0.05）。有淋巴结转移者VEGF阳性率（43.9%，18/41）明显高于无淋巴结转移者（17.6%，6/31）；有远处转移者VEGF阳性率（45.8%，22/48）较无远处转移者显著升高（6.67%，2/37）；TNM分期中Ⅲ、Ⅳ期者VEGF阳性率（38.5%）较Ⅰ、Ⅱ期者显著升高（0.0%），以上均有统计学意义（P ＜0.05）。NSCLC患者血清VEGF与患者的性别、年龄无关（P ＞0.05）。VEGF在腺癌中的阳性率（34%）高于鳞癌（18.2%），但差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。
2.3 NSCLC患者血清VEGF与化疗疗效及生存期的关系
78例患者共接受化疗248个周期，均可评价疗效，无一例完全缓解，PR 20例，SD 40例，PD 18例。VEGF阳性者的化疗有效率为4.2%（1/24），阴性患者为35.2%（19/54），后者显著高于前者（P＜0.05）。见表2。随访至2006年9月30日，13例患者失访，其中5例血清VEGF阳性，8例VEGF阴性。从Kaplan-Meier生存曲线看，VEGF表达阳性组的生存曲线高于VEGF阴性组，但Log-Rank检验，两者总体生存未达到统计学上显著性差异（P=0.0741，图1）。VEGF升高患者的生存期为2～57个月，中位生存期20个月，95%CI为（8.8～31.2个月）；1年生存率为63.6%，2年生存率为32.7%，3年生存率为16.4%。VEGF正常患者的生存期为2～51个月，中位生存期36个月，95%CI为（11.3~60.7个月）；1年生存率为79.7%，2年生存率为52.1%，3年生存率为44.6%，两者3年生存率差异有统计学意义（P ＜0.05)。见表3。78例患者有77例统计了TTP，1例未计入，为VEGF阳性表达。VEGF高表达和低表达患者的中位TTP均为8个月，95%CI分别为1.6～14.4个月，4.8～11.2 个月，两者TTP差异无统计学意义（P=0.2802）。见图2。
以乘积极限法计算VEGF表达阳性及陰性患者的1年、2年、3年累积生存率及两组的中位生存期。阴性组累积生存率及中位生存期较阳性组为高，提示VEGF为负性预后因子。见表3。
3 讨论
肿瘤的生长和转移首先依赖于血管的生成，血管的形成过程是促进因子和抑制因子作用的结果。VEGF是血管生成过程最重要的正向调控因子，与多种肿瘤的生长、转移和预后密切相关[3]。VEGF在许多肿瘤中表达上调，导致肿瘤微环境促血管生成和抑制血管生成因子的失衡，从而促进血管化作用和生长[4-5]。
NSCLC循环VEGF水平的临床意义是有争论的。Jiang等[6-10]报道，血清VEGF在原发性NSCLC中表达增高，在淋巴结转移组表达显著高于无淋巴结转移组，而且随着肿瘤分期的进展，其水平逐渐增高，差异有统计学意义，提示与肿瘤进展与转移有关。笔者的研究也支持以上结果。而另一些研究显示相反的结果，70例SCLC或NSCLC患者并未发现血清VEGF水平与肿瘤分期或远处转移情况有显著相关性[11-14，21]。
目前还没有报道显示血清VEGF与NSCLC不同组织类型（鳞癌、腺癌、大细胞癌）有相关性[6-8]，支持了笔者的发现。
笔者的研究结果表明，VEGF在非小细胞肺癌患者血清中的表达与患者的性别、年龄无关（P＞0.05），而与肿瘤淋巴结转移与否、远处器官转移与否以及肿瘤的TNM分期密切相关（P＜0.01）。即随着临床分期、淋巴结转移及远处转移的进展，血清VEGF阳性率可出现明显升高。这一结果说明VEGF在肺癌的生物学演进上扮演了重要角色，是肺癌恶性生物学行为的重要标记。在高度恶性、处于进展阶段的肺癌中，肿瘤组织增生活跃，分泌大量的VEGF入血，是血清中检测到高水平VEGF的重要原因，而VEGF能够增加内皮细胞磷脂酶C的活性，通过肌醇酯水解促进第2信使产生，诱导内皮细胞增殖，同时增殖了的内皮细胞又可分泌多种促肿瘤生长物质，VEGF通过以上方式与肿瘤的生长、侵袭、转移紧密联系[15]。笔者认为，肺癌患者血清VEGF高表达，在排除创伤和炎症的前提下，可能提示肿瘤的活跃生长及潜在转移。
有报道，通过免疫组化方法检测NSCLC与正常肺组织的VEGF与微血管密度的表达，研究发现两者差异具有统计学意义，NSCLC的微血管密度随VEGF表达增强而增多，VEGF表达与肺癌分化程度、分期和预后密切相关，VEGF高表达者易转移，生存期短，提示VEGF参与肺癌的发生、发展过程，其表达强度可作为判断预后的独立指标[17]。
治疗前NSCLC患者血清VEGF的预后价值还不十分清楚，仍有争议。在大多数研究中，血清VEGF对生存期无预后影响[14，21]。在肺癌中，一些报道指出血清VEGF高表达与肿瘤大小以及预后相关[9，18-20]。Laack等[7]发现血清VEGF高水平表达患者生存期显著长于低表达患者，118例NSCLC患者单因素分析中发现血清VEGF表达水平是重要的预后因子。
笔者的研究结果显示，VEGF正常患者的生存期优于VEGF升高患者，接近统计学意义（P=0.074 1），可能是由于本研究患者病例较少，可进一步扩大样本量进行研究。VEGF高表达和低表达组的1年、2年生存率差异无统计学意义（P＞0.01），但是从两者的生存曲线看，VEGF阳性组高于阴性组，阳性组和阴性组3年生存期差异有统计学意义（P＜0.05）。以上结果提示，血清VEGF水平升高晚期NSCLC患者，其生存期缩短，预后差。将血清VEGF水平作为判断晚期NSCLC患者预后，可能具有一定的价值。
本研究还显示，78例NSCLC患者经新一代疗效类似的含铂方案化疗后评价疗效，PR 20例，SD或PD 58例，有效率为25.6%。VEGF高表达和低表达患者的有效率分别为4.17%、35.2%，其差异具有统计学意义（P＜0.05），这表明NSCLC患者血清VEGF水平增高与患者的治疗反应性存在显著的负相关。这些结果直接或间接的显示铂类的治疗对较少产生VEGF的NSCLC是有效的。总之，NSCLC患者VEGF低表达可能预示对铂类反应好。
综上所述，血清VEGF可作为NSCLC患者肿瘤转移、化疗敏感性及预后的一个良好的预测指标，且ELISA测定血清VEGF检测方便，既容易又可重复，价格便宜，且创伤性达到最低，临床应用价值很大。
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（收稿日期：2011-09-28）