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摘要目的：探讨冰冻切片在甲状腺手术中应用，提高甲状腺肿物冰冻切片诊断的准确率。方法：回顾性对比观察637例甲状腺肿物冰冻切片和石蜡切片。结果：冰冻切片诊断良性病变569例，恶性肿瘤54例，延迟9例；石蜡切片对照良性病变554例，恶性肿瘤74例。其中冰冻切片假阴性诊断16例，假阳性诊断1例，冰冻切片确诊率96.075%。结论：冰冻切片对甲状腺肿物术中定性及术式选择具有重要参考价值。正确的取材方法，提高对甲状腺良恶性肿瘤的判别能力，可提高甲状腺术中诊断准确率。
关键词 诊断 冰冻切片 石蜡切片 甲状腺肿瘤
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.09.191
甲状腺肿瘤及瘤样病变虽然是头颈外科中常见病变，但它们在临床上缺乏特异性表现，各种实验室检查及影像学检查，均无法在术前做出明确诊断，因此术中冰冻组织快速病理诊断成为临床外科医生决定手术方式的主要依据。此时病理诊断医师肩负责任重大，因不恰当的诊断可能会导致严重的后果，并给临床治疗造成困难，所以提高冰冻切片的准确性非常重要。甲状腺疾病特别是乳头状癌亚型及少见的甲状腺恶性肿瘤由于其结构复杂加之取材局限，诊断限时等情况，有时能明确诊断报告确有相当大难度。2007年1月～2011年10月对637例甲状腺病变快速冰冻切片进行回顾性分析，以期总结经验，提高甲状腺切片术中冰冻切片病理诊断的准确率。
资料与方法
一般资料：2007年1月～2011年10月做甲状腺冰冻切片637例，其中男82例，女555例，年龄17～78岁，平均45岁；74例恶性，年龄17～73岁，其中女63例，男11例。
方法：全部标本均为术中送检未固定新鲜组织，选取可疑病变处进行取材，立即置LEICA CM1900恒冷切片机内，-23℃冰冻3分钟，甲醇固定，HE染色，光镜观察，剩余组织常规做石蜡切片诊断进行对比分析，结果分为三种：①符合：病变良恶性一致。②误诊：包括假阳性和假阴性，假阳性指将良性病变误诊为恶性，假阴性是将恶性病变误诊为良性。③延迟诊断：指冰冻不能确定病变性质，有待石蜡切片报告。
结果
637例冰冻切片共检出甲状腺癌54例，延迟诊断9例，冰冻与常规诊断符合612例，诊断准确率为96.075%；常规石蜡切片共检出甲状腺癌74例，其中乳头状癌70例，滤泡性癌1例，未分化癌1例，髓样癌1例，桥本甲状腺炎合并乳头状癌1例；良性病变以结节性甲状腺肿最多523例，甲状腺瘤16例，桥本氏甲状腺炎12例，亚急性甲状腺炎8例；延迟诊断9例中，6例为甲状腺乳头状癌，1例为非霍奇金淋巴瘤，1例为桥本氏甲状腺炎合并乳头状癌，1例为甲状腺滤泡癌，16例假性诊断，术后常规切片15例为乳头状癌，1例为滤泡癌；1例假阳性报告，冰冻切片报微小癌，常规报告为结节性甲状腺肿伴灶性滤泡上皮乳头状增生。
讨论
术中冰冻切片对于临床疑为甲状腺癌的病例诊断是目前最可靠的方法，外科医生常根据其诊断结果来决定手术切除范围，冰冻切片诊断是选择手术方式的前提。甲状腺手术冰冻切片过程中，因冰冻取材局限性、冰冻切片形态学特殊性、加之时间仓促、病理诊断医师的诊断局限性，因此冰冻切片会出现延迟诊断或误诊；鉴于上述困难，外科医生要接受这一现实：无论病理医生多么精明和富有经验，总会有相当比例的高分化癌冰冻切片不能作出正确诊断［1］。Emanuelle等［2］认为冰冻切片诊断包膜内癌和微小癌价值有限。国内陈乐真等［3］报道冰冻切片的诊断准确率为99.8%，在本组637例甲状腺疾病中，女性多于男性。男女比例为1:6.8；甲状腺乳头状癌是甲状腺恶性肿瘤中最常见类型，本组74例甲状腺癌中乳头状癌70例(10.98%)，乳头状癌分化较好时易误诊为良性肿瘤［4］；另外少数甲状腺微小癌、甲状腺滤泡性肿瘤及非典型桥本氏甲状腺炎由于取材局限或病理诊断医师经验局限性，冰冻切片时也易误诊，总之冰冻切片存在相当大的难度和局限性，不可能做到百分之百正确，但可以通过自身努力，在取材、制片、诊断三个环节上多下功夫，就能最大限度提高冰冻切片的准确率。
术前应全面了解病史，在接到甲状腺疾病冰冻切片申请单后，尤其是临床疑癌而未确诊者，病理科医生应于术前及时调取患者病历，详细了解患者基本情况，如病史、甲状腺病变位置及B超、T3、T4检测结果，甲状腺ECT检测情况、颈部淋巴结有无肿大等作为冰冻切片诊断参考依据。
仔细检查大体标本防止漏诊。当新鲜手术标本送达时，病理医生要注意观察包膜情况，沿最大面剖开，每隔0.3～0.5cm多做剖面，防止漏掉主要病变，观察病变颜色、质地、有无灰白、灰黄色及脆弱坏死区，乳头，切开时有无砂砾感；对上述区域重点取材，务必连同包膜一起取2～3块组织；良性病变切面多显红色、胶质状，乳头状癌切面呈乳头或颗粒状、或灰白似疤痕、结节、部分切割时有砂砾感，滤泡癌切面呈灰白色、包膜常不完整，桥本甲状腺炎和亚急性甲状腺炎质实、切面黄白或灰白色、橡皮样。
甲状腺癌各亚型病理特点：①乳头状癌：WHO(2004)甲状腺和甲状旁腺肿瘤分类［5］将乳头状癌分为经典型15种组织病理学变异型，将具有细胞核特征的各种变异型甲状腺癌均归为乳头状癌。使乳头状癌包括乳头状微小癌成为最常见的癌，占所有甲状腺癌的74%～80%［6］所以在冰冻切片中解决乳头状癌的诊断，在临床上有重要意义。典型的甲状腺乳头状癌较易诊断，但当其以乳头状癌变异形或微小癌形式出现则诊断可能会出现困难或误诊。有报道称冰冻切片乳头结构可表现多样，如树枝状、花瓣状、车轨状、脑回状、绒毛状，不如石蜡切片乳头那样清晰和形态多样，甚至局部乳头与乳头间的细胞似腺样或拥挤成实性片状，但这些结构对于鉴别良恶性增生性乳头具有实用价值，良性乳头状增生结节内乳头内一般可见继发性滤泡。乳头状癌诊断的重要意义，具有脉管轴心的乳头状分枝及级数；核的特征性改变如毛玻璃样核(冰冻切片中毛玻璃样核不如石蜡切片清楚)，核沟、核内假包涵体；是继发性改变，如间质的纤维化、钙化和砂砾体的出现。核沟和砂砾体是诊断乳头状癌的有力指标和依据。在显微镜下疤痕区乳头的出现是乳头状癌的一个重要指征，此时若病灶小应补取标本或深切组织，以免漏取。②滤泡癌：在诊断甲状腺滤泡癌时，要见到明确的瘤组织穿透包膜或侵犯血管，有时在甲状腺间质血窦内可能会见到一些滤泡上皮细胞，不要误认为癌细胞侵入血管。血管浸润的形态学标志是癌细胞团紧贴血管壁；癌细胞和红细胞混在一起；血管内细胞形态与血管外肿瘤细胞相同［7］。③髓样癌：除经典型外一般不见滤泡增生和腺管形成。尚有小梁/束状型、腺泡型、假乳头样型、类癌型，叶/岛状型、小细胞型、血管瘤型，淀粉样物质沉积是其诊断要点。④未分化癌：细胞短梭形成多形性，异型性明显，核分裂像多见，酷似肉瘤，相对而言较易诊断。
误诊原因分析：16例假阴性报告中，9例在冰冻切片检查中无法检出，在术后的石蜡切片中通过大量组织切片检查确诊；6例由于诊断经验不足或心理压力过大造成了过低诊断；1例由于制片质量不理想，影响了诊断结果。1例假阳性是由于滤泡上皮增生折叠很象肿瘤性乳头，细胞轻度异型性，仅少数细胞有核沟，术中报微小癌；石蜡切片经多次取材未能找到较多的核沟、明显的毛玻璃核及核内包涵体，加做免疫组化也未能证实乳头状癌，最后报告为结甲伴灶性滤泡上皮乳头状增生。在延迟诊断9例中3例是由于冰冻过程中组织出现了结晶，以致染色不良影响了诊断；3例为结甲伴区域性乳头状增生，不能排除乳头状癌；其中2例常规诊断为乳头状癌，另1例依为结甲伴灶性滤泡上皮乳头状增生；1例滤泡性肿瘤侵犯部分包膜但未穿透，因取材局限性未能定性，建议待石蜡、常规切片中找到明确的包膜穿透结构，诊断为滤泡性癌；1例在桥本氏甲状腺炎中见灶性增生性乳头，由于乳头数量少，未能定性，石蜡切片诊为桥本氏甲状腺炎合并乳头状癌；1例诊为桥本氏甲状腺炎、淋巴瘤待排，术后经免疫组化检查确定为甲状腺非霍奇金淋巴瘤。
总之，虽然甲状腺术中冰冻切片诊断还存在一定局限性，但在目前来说它仍是甲状腺病变的主要诊断方法之一。病理诊断医师应全面深入了解甲状腺病变的形态学特点，提高对甲状腺病变，特别是冰冻切片与石蜡切片异同的认识，与临床医师紧密配合，提高冰冻切片的准确率，减少误诊，保证医疗质量。
参考文献
1 Rossi J Ackerman.外科病理学［M］.北京:北京大学医学出版社,2006:562.
2 Emanuelle L,Xavier L,Francois P,et al.Why do frozen sections have Limited value in encapsulated or minimally invasive follicular carcinoma of the thyroid［J］.Am J Clin Pathol,2001,115(30):370-374.
3 陈乐真,于占洋.提高冰冻切片诊断准确性的经验和体会［J］.中华病理学杂志,2000,29(2):140-142.
4 洪声明.1663例甲状腺疾病的病理分类［J］.中国医科大学学报,1994,23(6):563-564.
5 Ronald AD,Ricardo VL,Philipp UH,et al.World Health Organization classification of tumoys:Pathology and genetics of tumors of endocrine organs United Kingdom Europe［J］.Oxford university Press,2004,20(1):57-66.
6 沈立红,李宁江,杜水清,等.甲状腺癌冰冻切片与组织病理切片的对照研究［J］.中国基层医药,2010,17(1):84.
7 陈乐真.手术病理诊断图鉴［M］.北京:科学技术文献出版社,2005:97.
甘肃：基本药物实现“电子身份证”
本刊讯（记者 王夏玲） 目前甘肃省对省内生产基本药物的企业实现了全品种覆盖抽验，所有在产的基本药物品种全部具备赋码条件，全面实现对基本药物的电子监管。
为进一步保障药品安全，甘肃省逐步对参加招标的基本药物实行电子监管，即使是售价0.1元的小包装基本药物中标品种，出厂前也要带上“电子身份证”，即统一的药品电子监管码。
截至目前，甘肃省各级食药监部门已对卫生部规定的307种国家基本药物及甘肃省增补的206种基本药物，涉及省内生产企业的，进行了全品种覆盖抽验，并加大了对流通环节的基本药物，特别是生物制品、注射剂、有特殊储存要求等品种药物的监督抽验力度。
同时，力争甘肃全省30%的零售企业在2012年年内开展全部药品电子监管试点工作。
关键词 诊断 冰冻切片 石蜡切片 甲状腺肿瘤
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.09.191
甲状腺肿瘤及瘤样病变虽然是头颈外科中常见病变，但它们在临床上缺乏特异性表现，各种实验室检查及影像学检查，均无法在术前做出明确诊断，因此术中冰冻组织快速病理诊断成为临床外科医生决定手术方式的主要依据。此时病理诊断医师肩负责任重大，因不恰当的诊断可能会导致严重的后果，并给临床治疗造成困难，所以提高冰冻切片的准确性非常重要。甲状腺疾病特别是乳头状癌亚型及少见的甲状腺恶性肿瘤由于其结构复杂加之取材局限，诊断限时等情况，有时能明确诊断报告确有相当大难度。2007年1月～2011年10月对637例甲状腺病变快速冰冻切片进行回顾性分析，以期总结经验，提高甲状腺切片术中冰冻切片病理诊断的准确率。
资料与方法
一般资料：2007年1月～2011年10月做甲状腺冰冻切片637例，其中男82例，女555例，年龄17～78岁，平均45岁；74例恶性，年龄17～73岁，其中女63例，男11例。
方法：全部标本均为术中送检未固定新鲜组织，选取可疑病变处进行取材，立即置LEICA CM1900恒冷切片机内，-23℃冰冻3分钟，甲醇固定，HE染色，光镜观察，剩余组织常规做石蜡切片诊断进行对比分析，结果分为三种：①符合：病变良恶性一致。②误诊：包括假阳性和假阴性，假阳性指将良性病变误诊为恶性，假阴性是将恶性病变误诊为良性。③延迟诊断：指冰冻不能确定病变性质，有待石蜡切片报告。
结果
637例冰冻切片共检出甲状腺癌54例，延迟诊断9例，冰冻与常规诊断符合612例，诊断准确率为96.075%；常规石蜡切片共检出甲状腺癌74例，其中乳头状癌70例，滤泡性癌1例，未分化癌1例，髓样癌1例，桥本甲状腺炎合并乳头状癌1例；良性病变以结节性甲状腺肿最多523例，甲状腺瘤16例，桥本氏甲状腺炎12例，亚急性甲状腺炎8例；延迟诊断9例中，6例为甲状腺乳头状癌，1例为非霍奇金淋巴瘤，1例为桥本氏甲状腺炎合并乳头状癌，1例为甲状腺滤泡癌，16例假性诊断，术后常规切片15例为乳头状癌，1例为滤泡癌；1例假阳性报告，冰冻切片报微小癌，常规报告为结节性甲状腺肿伴灶性滤泡上皮乳头状增生。
讨论
术中冰冻切片对于临床疑为甲状腺癌的病例诊断是目前最可靠的方法，外科医生常根据其诊断结果来决定手术切除范围，冰冻切片诊断是选择手术方式的前提。甲状腺手术冰冻切片过程中，因冰冻取材局限性、冰冻切片形态学特殊性、加之时间仓促、病理诊断医师的诊断局限性，因此冰冻切片会出现延迟诊断或误诊；鉴于上述困难，外科医生要接受这一现实：无论病理医生多么精明和富有经验，总会有相当比例的高分化癌冰冻切片不能作出正确诊断［1］。Emanuelle等［2］认为冰冻切片诊断包膜内癌和微小癌价值有限。国内陈乐真等［3］报道冰冻切片的诊断准确率为99.8%，在本组637例甲状腺疾病中，女性多于男性。男女比例为1:6.8；甲状腺乳头状癌是甲状腺恶性肿瘤中最常见类型，本组74例甲状腺癌中乳头状癌70例(10.98%)，乳头状癌分化较好时易误诊为良性肿瘤［4］；另外少数甲状腺微小癌、甲状腺滤泡性肿瘤及非典型桥本氏甲状腺炎由于取材局限或病理诊断医师经验局限性，冰冻切片时也易误诊，总之冰冻切片存在相当大的难度和局限性，不可能做到百分之百正确，但可以通过自身努力，在取材、制片、诊断三个环节上多下功夫，就能最大限度提高冰冻切片的准确率。
术前应全面了解病史，在接到甲状腺疾病冰冻切片申请单后，尤其是临床疑癌而未确诊者，病理科医生应于术前及时调取患者病历，详细了解患者基本情况，如病史、甲状腺病变位置及B超、T3、T4检测结果，甲状腺ECT检测情况、颈部淋巴结有无肿大等作为冰冻切片诊断参考依据。
仔细检查大体标本防止漏诊。当新鲜手术标本送达时，病理医生要注意观察包膜情况，沿最大面剖开，每隔0.3～0.5cm多做剖面，防止漏掉主要病变，观察病变颜色、质地、有无灰白、灰黄色及脆弱坏死区，乳头，切开时有无砂砾感；对上述区域重点取材，务必连同包膜一起取2～3块组织；良性病变切面多显红色、胶质状，乳头状癌切面呈乳头或颗粒状、或灰白似疤痕、结节、部分切割时有砂砾感，滤泡癌切面呈灰白色、包膜常不完整，桥本甲状腺炎和亚急性甲状腺炎质实、切面黄白或灰白色、橡皮样。
甲状腺癌各亚型病理特点：①乳头状癌：WHO(2004)甲状腺和甲状旁腺肿瘤分类［5］将乳头状癌分为经典型15种组织病理学变异型，将具有细胞核特征的各种变异型甲状腺癌均归为乳头状癌。使乳头状癌包括乳头状微小癌成为最常见的癌，占所有甲状腺癌的74%～80%［6］所以在冰冻切片中解决乳头状癌的诊断，在临床上有重要意义。典型的甲状腺乳头状癌较易诊断，但当其以乳头状癌变异形或微小癌形式出现则诊断可能会出现困难或误诊。有报道称冰冻切片乳头结构可表现多样，如树枝状、花瓣状、车轨状、脑回状、绒毛状，不如石蜡切片乳头那样清晰和形态多样，甚至局部乳头与乳头间的细胞似腺样或拥挤成实性片状，但这些结构对于鉴别良恶性增生性乳头具有实用价值，良性乳头状增生结节内乳头内一般可见继发性滤泡。乳头状癌诊断的重要意义，具有脉管轴心的乳头状分枝及级数；核的特征性改变如毛玻璃样核(冰冻切片中毛玻璃样核不如石蜡切片清楚)，核沟、核内假包涵体；是继发性改变，如间质的纤维化、钙化和砂砾体的出现。核沟和砂砾体是诊断乳头状癌的有力指标和依据。在显微镜下疤痕区乳头的出现是乳头状癌的一个重要指征，此时若病灶小应补取标本或深切组织，以免漏取。②滤泡癌：在诊断甲状腺滤泡癌时，要见到明确的瘤组织穿透包膜或侵犯血管，有时在甲状腺间质血窦内可能会见到一些滤泡上皮细胞，不要误认为癌细胞侵入血管。血管浸润的形态学标志是癌细胞团紧贴血管壁；癌细胞和红细胞混在一起；血管内细胞形态与血管外肿瘤细胞相同［7］。③髓样癌：除经典型外一般不见滤泡增生和腺管形成。尚有小梁/束状型、腺泡型、假乳头样型、类癌型，叶/岛状型、小细胞型、血管瘤型，淀粉样物质沉积是其诊断要点。④未分化癌：细胞短梭形成多形性，异型性明显，核分裂像多见，酷似肉瘤，相对而言较易诊断。
误诊原因分析：16例假阴性报告中，9例在冰冻切片检查中无法检出，在术后的石蜡切片中通过大量组织切片检查确诊；6例由于诊断经验不足或心理压力过大造成了过低诊断；1例由于制片质量不理想，影响了诊断结果。1例假阳性是由于滤泡上皮增生折叠很象肿瘤性乳头，细胞轻度异型性，仅少数细胞有核沟，术中报微小癌；石蜡切片经多次取材未能找到较多的核沟、明显的毛玻璃核及核内包涵体，加做免疫组化也未能证实乳头状癌，最后报告为结甲伴灶性滤泡上皮乳头状增生。在延迟诊断9例中3例是由于冰冻过程中组织出现了结晶，以致染色不良影响了诊断；3例为结甲伴区域性乳头状增生，不能排除乳头状癌；其中2例常规诊断为乳头状癌，另1例依为结甲伴灶性滤泡上皮乳头状增生；1例滤泡性肿瘤侵犯部分包膜但未穿透，因取材局限性未能定性，建议待石蜡、常规切片中找到明确的包膜穿透结构，诊断为滤泡性癌；1例在桥本氏甲状腺炎中见灶性增生性乳头，由于乳头数量少，未能定性，石蜡切片诊为桥本氏甲状腺炎合并乳头状癌；1例诊为桥本氏甲状腺炎、淋巴瘤待排，术后经免疫组化检查确定为甲状腺非霍奇金淋巴瘤。
总之，虽然甲状腺术中冰冻切片诊断还存在一定局限性，但在目前来说它仍是甲状腺病变的主要诊断方法之一。病理诊断医师应全面深入了解甲状腺病变的形态学特点，提高对甲状腺病变，特别是冰冻切片与石蜡切片异同的认识，与临床医师紧密配合，提高冰冻切片的准确率，减少误诊，保证医疗质量。
参考文献
1 Rossi J Ackerman.外科病理学［M］.北京:北京大学医学出版社,2006:562.
2 Emanuelle L,Xavier L,Francois P,et al.Why do frozen sections have Limited value in encapsulated or minimally invasive follicular carcinoma of the thyroid［J］.Am J Clin Pathol,2001,115(30):370-374.
3 陈乐真,于占洋.提高冰冻切片诊断准确性的经验和体会［J］.中华病理学杂志,2000,29(2):140-142.
4 洪声明.1663例甲状腺疾病的病理分类［J］.中国医科大学学报,1994,23(6):563-564.
5 Ronald AD,Ricardo VL,Philipp UH,et al.World Health Organization classification of tumoys:Pathology and genetics of tumors of endocrine organs United Kingdom Europe［J］.Oxford university Press,2004,20(1):57-66.
6 沈立红,李宁江,杜水清,等.甲状腺癌冰冻切片与组织病理切片的对照研究［J］.中国基层医药,2010,17(1):84.
7 陈乐真.手术病理诊断图鉴［M］.北京:科学技术文献出版社,2005:97.
甘肃：基本药物实现“电子身份证”
本刊讯（记者 王夏玲） 目前甘肃省对省内生产基本药物的企业实现了全品种覆盖抽验，所有在产的基本药物品种全部具备赋码条件，全面实现对基本药物的电子监管。
为进一步保障药品安全，甘肃省逐步对参加招标的基本药物实行电子监管，即使是售价0.1元的小包装基本药物中标品种，出厂前也要带上“电子身份证”，即统一的药品电子监管码。
截至目前，甘肃省各级食药监部门已对卫生部规定的307种国家基本药物及甘肃省增补的206种基本药物，涉及省内生产企业的，进行了全品种覆盖抽验，并加大了对流通环节的基本药物，特别是生物制品、注射剂、有特殊储存要求等品种药物的监督抽验力度。
同时，力争甘肃全省30%的零售企业在2012年年内开展全部药品电子监管试点工作。