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摘要：目的 探讨瑞舒伐他汀对急性心肌梗死大鼠心室重构的影响。方法 将健康雌雄各半20周龄的Wistar大鼠38只随机分为三组：假手术组（n=12，生理盐水1ml/d）、AMI组（n=13，生理盐水1ml/d）、AMI+瑞舒伐他汀组（n=13，瑞舒伐他汀2mg·kg-1·d-1）。制作大鼠在体心肌AMI模型后开始灌胃，持续4周。测定血流动力学，并通过检测心室重量反映心室重构的情况。结果 瑞舒伐他汀组与急性心肌梗死组比较，血流动力学明显改善（P<0.05）；心室重量减轻（P<0.01）。结论 瑞舒伐他汀可以减轻大鼠急性心肌梗死后的心室重构。
关键词：瑞舒伐他汀；急性心肌梗死；心室重构
急性心肌梗死是指持续而严重的心肌缺血所致的心肌坏死，是严重危害人民群众生命健康的疾病，目前仍是猝死率排名第一位的急症。随着目前医疗理念及技术的进步，急性心肌梗死住院期间的死亡率较前已有明显的降低，但心肌梗死后心室重构所致心功能的恶化仍是严重影响患者远期的预后，心室重构是心肌梗死后的重要病理变化，特点为心肌细胞增殖、肥大以及间质纤维化，失代偿后心室扩大、心功能低下[1]。倍他受体阻滞剂、血管转换酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂对减轻心室重构的作用机制已经通过多项大规模实验所证实，而他汀类调脂药物作为心血管疾病的一线用药，在急性心肌梗死患者中的应用提到前所未有的高度。多年来研究显示[2-4]他汀类药物不仅仅具有调脂、抗动脉硬化的作用，而且还具有很多心血管保护作用，包括提高NO生物利用度、抗炎、抗氧化、修复受损内皮、促进新生血管生成，新近的研究观察到他汀类药物能动员内皮祖细胞、抑制心肌肥厚及减少心肌细胞凋亡，本实验旨在通过瑞舒伐他汀应用于急性心肌梗死大鼠，观察其改善心室重构的作用。
1 材料与方法
1.1 主要设备与试剂 电子秤，血流动力学分析仪。
1.2 实验動物与分组 20周龄的Wistar大鼠38只雌雄各半（吉林大学基础医学院动物实验中心，体重180-220g），室温23±2℃喂养。随机分为三组，假手术组、急性心肌梗死（AMI）组、AMI+瑞舒伐他汀组，假手术组12只，余每组13只。
1.3 方法
1.3.1 大鼠模型的建立参照文献[5]。制作急性心肌梗死大鼠模型。将AMI组及AMI+瑞舒伐他汀组大鼠乙醚吸入麻醉后，四肢展开仰卧于手术台上，剪去胸前鼠毛，先用缝线在开胸部位做一荷包，自左侧3-4肋间开胸，暴露心脏，于肺动脉圆锥及左心房间找到冠状动脉左前降支，在左心耳下约2～3mm处用0号缝线结扎左前降支近端，将心脏送回胸腔，打开时间不超过30秒。假手术组大鼠仅置缝线而不结扎冠脉。
1.3.2 给药方法 用药剂量参照人与大鼠体表面积换算[6]。瑞舒伐他汀组：2mg/kg，配成浓度0.02%的药液，每天灌胃一次，1ml/100g，连续4周（瑞舒伐他汀由阿斯利康公司提供），同时AMI组及假手术组给予等量生理盐水灌胃四周，给予时间及途径同上（生理盐水注射液由长春天成药业有限公司提供）。
1.3.3 各组动物于术后28天分别检测以下指标：①血流动力学指标：大鼠升主动脉收缩压、舒张压，心率，左室内压上升及下降最大速率（±dp/dt），左室收缩期压力（LVSP）、左室舒张末期压力（LVEDP）。②心室重构指标：称取大鼠体重后打开胸腔，分离，分别称取左右心室重量，与体重相除，得左右心室相对重量，用千分尺量取室间隔厚度。
1.3.4 统计学处理 应用SPSS软件包对各计量结果进行统计学分析，实验数据以均差±标准差（ ± S）表示，组间比较采用单因素方差分析，组内比较采用LSD法。
2 结果
2.1各组大鼠血流动力学比较
2.2各组大鼠心室重构的比较
3 讨论
他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA）抑制剂，通过竞争性抑制胆固醇合成限速酶（HMG-COA），限制内源性总胆固醇（TC）的合成，使血中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）减少，使甘油三酯（TG）和载脂蛋白B-100下降，甚至可能轻度提升高密度脂蛋白（HDL-C），发挥降脂作用。首个品种洛伐他汀于1987年获得FDA批准上市，随后普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀相继上市，调脂药物进入全盛时代。而随着对他汀类药物的深入研究发现，他汀类药物非调脂作用越来越受到人们的观注。尤其是其对心脑血管疾病的保护作用，已通过欧美多项大型临床实验[7]获得证实。本实验着重就瑞舒伐他汀改善急性心肌梗死大鼠的心室重构进行研究。通过该实验结果显示：AMI组相对于假手术组室间隔厚度明显增加（P<0.001），心室重量指数明显增高；而相对于AMI组，AMI+瑞舒伐他汀组能使上述各项指标明显降低（P<0.01）。证明应用阿托伐他汀可以减轻大鼠心肌缺血再灌注后的心室重构。研究结果还显示：AMI组与假手术组比较，HR、SBP、DBP、左室内压最大上升和下降速率（±dp/dtmax）、左心室收缩压（LVSP）、及左室舒末压（LVEDP）均有不同程度的恶化。而与AMI组比较，瑞舒伐他汀组对心肌梗死后大鼠的心脏血流动力学均有不同程度的改善。这可能来自他汀类药物非降脂心肌保护作用，有研究显示这些作用包括逆转心肌肥大，抑制心肌细胞凋亡等，可能机制为他汀类药物通过激活PI3K/Akt/eNOS/No抑制心肌细胞凋亡、他汀类药物使GSK3β失活抑制心肌细胞凋亡、他汀类药物通过抗氧化作用抑制心肌细胞凋亡[8-12]。通过各种可能机制减少心肌细胞的凋亡，从而减少心肌梗死面积、改善心脏血流动力学，起到改善急性心肌梗死后的心室重构的作用。
参考文献：
[1] Guijarro C，Blanco-Colio L M，Ortego M，et al. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase and isoprenylation inhibitors induce apoptosis of vascular smooth muscle cells in culture[J].Circ Res，1998，83（5）：490-500. [2] Dobrucki LW，Kalinowski L，Dobrucki IT，et al. Statin-stimulated nitric oxide release from endothelium. Med Sci Monit，2001，（7）4：622-627.
[3] Osamah H，Mira R，Sorina S，et al. Reduced platelet aggregation after fluvastatin therapy is associated with altered platelet lipid composition and drug blinding to the platelets. Br J Clin Pharmacol，1997，44（1）：77-83.
[4] 徐濟民·他汀类药物非调脂作用研究进展[J].社区卫生保健，2005，4（3）：226-228.
[5] 睢大员，曲绍春，于小凤等，刺五加叶皂苷对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用[J]，中国中药杂志，2004，29（1）：71-73
[6] 苗明三·实验动物和动物实验技术[M].北京：中国中医药出版社，1997：142-145.
[7] Maron DJ，Fazio S，Linton MF.Current perspective on statins[J].Circulation，2000，101（2）：207-213.
[8] Wolfrum S，Grimn M，Heiddreder M，et al.Acute reduction of myocardial infracted size by a hydroxymethyl glutaryl coenzyme A reductase inhibitor is mediated by endothelial nitric oxide sythase [J].J Cardiovasc Pharmacol，2003，41：474-480.
[9] Jones SP，Teshima Y，Akao M，et al.Simvastatin attenuates oxidant-induced mitochondrial dysfunction in cardiac myocytes[J].Circ Res，2003，93：697-699.
[10] Pericle DN，Alfouson AT，Alfredo GC，et al.Treatment with rosuvastatin modulates nitric oxide sythase expression and reduces ischemia-reperfusion injury in rat hearts[J].Cardiovasc Res，2005，66：462-471.
[11] Yasuhiro M，Sumusu A，Kino M，et al.Nitric oxide inhibits myocardial apoptosis by preventing caspase-3 activity via S-nitrosylation[J].J Mol Cell Cardiol，2005，38：163-174.
[12] Martin WB，Cindy R，Christian F，et al.Stains inhibit reoxygeneration-induced cardiomyocyte apoptosis：role for glycogen synthase kinase 3βand
关键词：瑞舒伐他汀；急性心肌梗死；心室重构
急性心肌梗死是指持续而严重的心肌缺血所致的心肌坏死，是严重危害人民群众生命健康的疾病，目前仍是猝死率排名第一位的急症。随着目前医疗理念及技术的进步，急性心肌梗死住院期间的死亡率较前已有明显的降低，但心肌梗死后心室重构所致心功能的恶化仍是严重影响患者远期的预后，心室重构是心肌梗死后的重要病理变化，特点为心肌细胞增殖、肥大以及间质纤维化，失代偿后心室扩大、心功能低下[1]。倍他受体阻滞剂、血管转换酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂对减轻心室重构的作用机制已经通过多项大规模实验所证实，而他汀类调脂药物作为心血管疾病的一线用药，在急性心肌梗死患者中的应用提到前所未有的高度。多年来研究显示[2-4]他汀类药物不仅仅具有调脂、抗动脉硬化的作用，而且还具有很多心血管保护作用，包括提高NO生物利用度、抗炎、抗氧化、修复受损内皮、促进新生血管生成，新近的研究观察到他汀类药物能动员内皮祖细胞、抑制心肌肥厚及减少心肌细胞凋亡，本实验旨在通过瑞舒伐他汀应用于急性心肌梗死大鼠，观察其改善心室重构的作用。
1 材料与方法
1.1 主要设备与试剂 电子秤，血流动力学分析仪。
1.2 实验動物与分组 20周龄的Wistar大鼠38只雌雄各半（吉林大学基础医学院动物实验中心，体重180-220g），室温23±2℃喂养。随机分为三组，假手术组、急性心肌梗死（AMI）组、AMI+瑞舒伐他汀组，假手术组12只，余每组13只。
1.3 方法
1.3.1 大鼠模型的建立参照文献[5]。制作急性心肌梗死大鼠模型。将AMI组及AMI+瑞舒伐他汀组大鼠乙醚吸入麻醉后，四肢展开仰卧于手术台上，剪去胸前鼠毛，先用缝线在开胸部位做一荷包，自左侧3-4肋间开胸，暴露心脏，于肺动脉圆锥及左心房间找到冠状动脉左前降支，在左心耳下约2～3mm处用0号缝线结扎左前降支近端，将心脏送回胸腔，打开时间不超过30秒。假手术组大鼠仅置缝线而不结扎冠脉。
1.3.2 给药方法 用药剂量参照人与大鼠体表面积换算[6]。瑞舒伐他汀组：2mg/kg，配成浓度0.02%的药液，每天灌胃一次，1ml/100g，连续4周（瑞舒伐他汀由阿斯利康公司提供），同时AMI组及假手术组给予等量生理盐水灌胃四周，给予时间及途径同上（生理盐水注射液由长春天成药业有限公司提供）。
1.3.3 各组动物于术后28天分别检测以下指标：①血流动力学指标：大鼠升主动脉收缩压、舒张压，心率，左室内压上升及下降最大速率（±dp/dt），左室收缩期压力（LVSP）、左室舒张末期压力（LVEDP）。②心室重构指标：称取大鼠体重后打开胸腔，分离，分别称取左右心室重量，与体重相除，得左右心室相对重量，用千分尺量取室间隔厚度。
1.3.4 统计学处理 应用SPSS软件包对各计量结果进行统计学分析，实验数据以均差±标准差（ ± S）表示，组间比较采用单因素方差分析，组内比较采用LSD法。
2 结果
2.1各组大鼠血流动力学比较
2.2各组大鼠心室重构的比较
3 讨论
他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA）抑制剂，通过竞争性抑制胆固醇合成限速酶（HMG-COA），限制内源性总胆固醇（TC）的合成，使血中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）减少，使甘油三酯（TG）和载脂蛋白B-100下降，甚至可能轻度提升高密度脂蛋白（HDL-C），发挥降脂作用。首个品种洛伐他汀于1987年获得FDA批准上市，随后普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀相继上市，调脂药物进入全盛时代。而随着对他汀类药物的深入研究发现，他汀类药物非调脂作用越来越受到人们的观注。尤其是其对心脑血管疾病的保护作用，已通过欧美多项大型临床实验[7]获得证实。本实验着重就瑞舒伐他汀改善急性心肌梗死大鼠的心室重构进行研究。通过该实验结果显示：AMI组相对于假手术组室间隔厚度明显增加（P<0.001），心室重量指数明显增高；而相对于AMI组，AMI+瑞舒伐他汀组能使上述各项指标明显降低（P<0.01）。证明应用阿托伐他汀可以减轻大鼠心肌缺血再灌注后的心室重构。研究结果还显示：AMI组与假手术组比较，HR、SBP、DBP、左室内压最大上升和下降速率（±dp/dtmax）、左心室收缩压（LVSP）、及左室舒末压（LVEDP）均有不同程度的恶化。而与AMI组比较，瑞舒伐他汀组对心肌梗死后大鼠的心脏血流动力学均有不同程度的改善。这可能来自他汀类药物非降脂心肌保护作用，有研究显示这些作用包括逆转心肌肥大，抑制心肌细胞凋亡等，可能机制为他汀类药物通过激活PI3K/Akt/eNOS/No抑制心肌细胞凋亡、他汀类药物使GSK3β失活抑制心肌细胞凋亡、他汀类药物通过抗氧化作用抑制心肌细胞凋亡[8-12]。通过各种可能机制减少心肌细胞的凋亡，从而减少心肌梗死面积、改善心脏血流动力学，起到改善急性心肌梗死后的心室重构的作用。
参考文献：
[1] Guijarro C，Blanco-Colio L M，Ortego M，et al. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase and isoprenylation inhibitors induce apoptosis of vascular smooth muscle cells in culture[J].Circ Res，1998，83（5）：490-500. [2] Dobrucki LW，Kalinowski L，Dobrucki IT，et al. Statin-stimulated nitric oxide release from endothelium. Med Sci Monit，2001，（7）4：622-627.
[3] Osamah H，Mira R，Sorina S，et al. Reduced platelet aggregation after fluvastatin therapy is associated with altered platelet lipid composition and drug blinding to the platelets. Br J Clin Pharmacol，1997，44（1）：77-83.
[4] 徐濟民·他汀类药物非调脂作用研究进展[J].社区卫生保健，2005，4（3）：226-228.
[5] 睢大员，曲绍春，于小凤等，刺五加叶皂苷对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用[J]，中国中药杂志，2004，29（1）：71-73
[6] 苗明三·实验动物和动物实验技术[M].北京：中国中医药出版社，1997：142-145.
[7] Maron DJ，Fazio S，Linton MF.Current perspective on statins[J].Circulation，2000，101（2）：207-213.
[8] Wolfrum S，Grimn M，Heiddreder M，et al.Acute reduction of myocardial infracted size by a hydroxymethyl glutaryl coenzyme A reductase inhibitor is mediated by endothelial nitric oxide sythase [J].J Cardiovasc Pharmacol，2003，41：474-480.
[9] Jones SP，Teshima Y，Akao M，et al.Simvastatin attenuates oxidant-induced mitochondrial dysfunction in cardiac myocytes[J].Circ Res，2003，93：697-699.
[10] Pericle DN，Alfouson AT，Alfredo GC，et al.Treatment with rosuvastatin modulates nitric oxide sythase expression and reduces ischemia-reperfusion injury in rat hearts[J].Cardiovasc Res，2005，66：462-471.
[11] Yasuhiro M，Sumusu A，Kino M，et al.Nitric oxide inhibits myocardial apoptosis by preventing caspase-3 activity via S-nitrosylation[J].J Mol Cell Cardiol，2005，38：163-174.
[12] Martin WB，Cindy R，Christian F，et al.Stains inhibit reoxygeneration-induced cardiomyocyte apoptosis：role for glycogen synthase kinase 3βand