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[摘要]目的研究优化N-叔丁基-a-苯基硝酮的合成方法。方法采用羰基化合物与胺脱水的方法，以苯甲醛，叔丁胺、氯过氧苯甲酸等为原料合成目标产物N-叔丁基-a-苯基硝酮（TM），通过熔点测定、核磁及质谱分析表征其化学结构，研究了不同溶剂、不同原料、不同反应摩尔比对转化率和纯度的影响。结果获得最优化的合成路线和处理方法，产物结构鉴定与N-叔丁基-a-苯基硝酮（TM）一致，纯度大于98%。结论采用此种合成方法成本低、纯度高，经济可行。
[关键词]硝酮；N-叔丁基-a-苯基硝酮；合成；核磁；质谱
硝酮类化合物由于其特殊的化学结构已成为构建分子骨架的重要化合物，是合成含氮、氧杂环化合物吡咯烷、哌啶、吡咯啉士啶、异嗯唑啉等一系列化合物的中间体，广泛应用于制药、化工、农药、自旋补集技术等领域，具有重要的应用价值。目前，对于硝酮类化合物的合成主要有以下几种方法。（1）N，N-二取代羟胺氧化法，缺点：原料转化率低，产物收率低；（2）肟与卤代烃的反应，该种合成方法得到的往往是硝酮和肟醚的混合物，缺点：收率较低，难分离；（3）噁丫丙因重排法，生成酰胺等副产物多；（4）N-烷基羟胺与羰基化合物的反应，该法是目前合成硝酮最常用的方法，但该反应为可逆反应，在不同的条件下，所得硝酮的收率和质量不同，并且产物易于分解和聚合；（5）N-甲羟胺硫酸盐和芳香族羰基化合物等。
本研究在总结经验和查阅文献的基础上，通过对比不同的合成方法和特定化合物的特性，设计从羰基化合物苯甲醛出发，合成了一种硝酮类化合物N-叔丁基-a-苯基硝酮。同时对中间体和目标产物进行了纯度测定和结构表征。并讨论了溶剂、原料反应摩尔比对反应体系及产物纯度和收率的影响。得出了最适宜的溶剂及最优化的反应配比，得到了高纯度的目标产物。
1材料与方法
1.1试剂与仪器
BRUKER ARX-300型核磁共振仪；SHIMADZU高效液相色谱仪；SHIMADZU气相色谱仪；上海光学仪器厂X-4数字显示显微熔点测定仪。
间氯过氧苯甲酸（上海彤源化工有限公司）；叔丁胺（上海振品化工有限公司）；苯甲醛、二氯甲烷、甲苯（天津科密欧化学试剂有限公司）；苯（国药集团化学试剂有限公司）。
1.2方法
设计以苯甲醛和叔丁胺为原料，通过脱水反应生成中间体I-i，再与间氯过氧苯甲酸反应生成I-2，最后在甲苯回流得到目标产物TM。本实验分三步进行，反应路线如下（图1）。
第一步：脱水反应。于500mL三口瓶中，磁力搅拌，低温冷凝，氮气保护下加入苯甲醛（34.8g，0.328m01）。当低温冷却循环泵冷却至零下时，将叔丁胺（30g，0.492mol）通过一次性注射器冷凝将其注入反应瓶中，油浴温度控制在50℃，反应约2h；通过一次性注射器加入苯60mL，缓慢升温至110℃，通过分水器带水。冷却反应液，蒸馏除去溶剂，减压蒸馏得到无色液体产物37.0g，收率70.1%，气相色谱含量99.5%。反应通过分水器中分出水量的多少跟理论值的比较来判断反应终点。
第二步：环氧化反应。于2L三口瓶中，冰浴下加入苯（300mL）、间氯过氧苯甲酸（47g，0.191mol，含量70%），将I-1（30g，0.186mol）的苯（100mL）溶液通过恒压滴液漏斗在2h内滴入反应瓶中，滴毕，水浴加热控制温度约40℃，TIE监测反应进程，反应约需20h。在反应过程中，加入500mL二氯甲烷助溶，以使反应更充分。反应过程以TLC薄层色谱法来实时监控。将反应液冷却，过滤，白色固体滤渣为间氯苯甲酸，将滤液低温除溶剂二氯甲烷，剩余黏稠物用石油醚洗涤，过滤。减压蒸馏除去溶剂石油醚和苯，剩余残留物油泵减压蒸馏收集70～72℃馏分得到I-25.0g，收率45.5%（扣除未反应的I-1）。
第三步：氮氧化反应。于100mL三口瓶中，加入1-2（5.0g），加入精制无水甲苯40mL，搅拌加热回流。反应约8h。将反应液冷却，减压蒸馏除去溶剂甲苯，得到红褐色黏稠状液体，冷冻，得到稍粘黄色固体产物，过滤，用石油醚洗涤固体，得到TM3.1g收率约62%。反应过程以TIE薄层色谱法来实时监控。
1.3结构表征与分析
通过核磁共振氢谱出峰位置和质谱碎片峰对反应得到的中间体和产品进行了结构的鉴定；通过高效液相色谱仪测定了产品的纯度，并利用熔点仪测定了熔点。
I-1的结构鉴定见图2。
1-2的结构鉴定见图3。
TM的结构鉴定和纯度测定见图4～5。
使用熔点测定仪测定了目标产物的熔点：75～77℃，与文献一致。通过HPLC进行纯度检测，纯度达到98%。
2结果
本研究所设计的合成路线中，第一步反应为关键反应，对目标产物合成至关重要。反应溶剂、起始物料配比对反应过程有着重要影响，下面针对不同条件对反应的影响进行了探索。
2.1溶剂的影响
第一步反应中，加入甲苯后控制温度为110℃，使用不同溶剂等条件进行反应。用甲苯为溶剂，I-1的质量分数较低。通过实验检测，副反应较多，与中间体产物I-1极性相当，后处理难于分离，故舍弃。因此，采取以苯为溶剂。分水器中提前加入苯，可增加转化率。原因为叔丁胺沸点较低，虽与苯有部分互溶但其密度小于苯，可继续与原料苯甲醛反应。见表1。
2.2物料不同配比的影响
第一步反应中，溶剂为苯，采用不同物料配比进行实验。从实验中，可以得出摩尔配比S1（苯甲醛）：S2（叔丁胺）=1：1.5为最佳反应物料比。见表2
3讨论
对于硝酮的合成文献记载虽有多种方法，但副产物较多，难于分离，并且最终产物易变质。本文所提的路线中，第一步反应采用加气球的方式对系统进行密闭能很好的避免因反应温度和压力的变化而有危险的存在，并且在此步中，分水器的使用充分考虑到叔丁胺易于挥发的特性，故在分水器中提前加入苯至支管处，虽叔丁胺、苯及产生的水有部分互溶，但大部分叔丁胺还能继续回到反应体系中参与反应。使用该方法成功的制备了N-叔丁基-a-苯基硝酮，并利用色谱、质谱和核磁对进行了结构的鉴定和纯度的测定，结果显示产物纯度在98%以上，结构与N-叔丁基-a-苯基硝酮一致，该方法物料利用度高，分水器和气球均是极其简单的设备，但是他们的使用大大的提高了效率，在降低成本的同时得到了符合要求的最终产品。
[关键词]硝酮；N-叔丁基-a-苯基硝酮；合成；核磁；质谱
硝酮类化合物由于其特殊的化学结构已成为构建分子骨架的重要化合物，是合成含氮、氧杂环化合物吡咯烷、哌啶、吡咯啉士啶、异嗯唑啉等一系列化合物的中间体，广泛应用于制药、化工、农药、自旋补集技术等领域，具有重要的应用价值。目前，对于硝酮类化合物的合成主要有以下几种方法。（1）N，N-二取代羟胺氧化法，缺点：原料转化率低，产物收率低；（2）肟与卤代烃的反应，该种合成方法得到的往往是硝酮和肟醚的混合物，缺点：收率较低，难分离；（3）噁丫丙因重排法，生成酰胺等副产物多；（4）N-烷基羟胺与羰基化合物的反应，该法是目前合成硝酮最常用的方法，但该反应为可逆反应，在不同的条件下，所得硝酮的收率和质量不同，并且产物易于分解和聚合；（5）N-甲羟胺硫酸盐和芳香族羰基化合物等。
本研究在总结经验和查阅文献的基础上，通过对比不同的合成方法和特定化合物的特性，设计从羰基化合物苯甲醛出发，合成了一种硝酮类化合物N-叔丁基-a-苯基硝酮。同时对中间体和目标产物进行了纯度测定和结构表征。并讨论了溶剂、原料反应摩尔比对反应体系及产物纯度和收率的影响。得出了最适宜的溶剂及最优化的反应配比，得到了高纯度的目标产物。
1材料与方法
1.1试剂与仪器
BRUKER ARX-300型核磁共振仪；SHIMADZU高效液相色谱仪；SHIMADZU气相色谱仪；上海光学仪器厂X-4数字显示显微熔点测定仪。
间氯过氧苯甲酸（上海彤源化工有限公司）；叔丁胺（上海振品化工有限公司）；苯甲醛、二氯甲烷、甲苯（天津科密欧化学试剂有限公司）；苯（国药集团化学试剂有限公司）。
1.2方法
设计以苯甲醛和叔丁胺为原料，通过脱水反应生成中间体I-i，再与间氯过氧苯甲酸反应生成I-2，最后在甲苯回流得到目标产物TM。本实验分三步进行，反应路线如下（图1）。
第一步：脱水反应。于500mL三口瓶中，磁力搅拌，低温冷凝，氮气保护下加入苯甲醛（34.8g，0.328m01）。当低温冷却循环泵冷却至零下时，将叔丁胺（30g，0.492mol）通过一次性注射器冷凝将其注入反应瓶中，油浴温度控制在50℃，反应约2h；通过一次性注射器加入苯60mL，缓慢升温至110℃，通过分水器带水。冷却反应液，蒸馏除去溶剂，减压蒸馏得到无色液体产物37.0g，收率70.1%，气相色谱含量99.5%。反应通过分水器中分出水量的多少跟理论值的比较来判断反应终点。
第二步：环氧化反应。于2L三口瓶中，冰浴下加入苯（300mL）、间氯过氧苯甲酸（47g，0.191mol，含量70%），将I-1（30g，0.186mol）的苯（100mL）溶液通过恒压滴液漏斗在2h内滴入反应瓶中，滴毕，水浴加热控制温度约40℃，TIE监测反应进程，反应约需20h。在反应过程中，加入500mL二氯甲烷助溶，以使反应更充分。反应过程以TLC薄层色谱法来实时监控。将反应液冷却，过滤，白色固体滤渣为间氯苯甲酸，将滤液低温除溶剂二氯甲烷，剩余黏稠物用石油醚洗涤，过滤。减压蒸馏除去溶剂石油醚和苯，剩余残留物油泵减压蒸馏收集70～72℃馏分得到I-25.0g，收率45.5%（扣除未反应的I-1）。
第三步：氮氧化反应。于100mL三口瓶中，加入1-2（5.0g），加入精制无水甲苯40mL，搅拌加热回流。反应约8h。将反应液冷却，减压蒸馏除去溶剂甲苯，得到红褐色黏稠状液体，冷冻，得到稍粘黄色固体产物，过滤，用石油醚洗涤固体，得到TM3.1g收率约62%。反应过程以TIE薄层色谱法来实时监控。
1.3结构表征与分析
通过核磁共振氢谱出峰位置和质谱碎片峰对反应得到的中间体和产品进行了结构的鉴定；通过高效液相色谱仪测定了产品的纯度，并利用熔点仪测定了熔点。
I-1的结构鉴定见图2。
1-2的结构鉴定见图3。
TM的结构鉴定和纯度测定见图4～5。
使用熔点测定仪测定了目标产物的熔点：75～77℃，与文献一致。通过HPLC进行纯度检测，纯度达到98%。
2结果
本研究所设计的合成路线中，第一步反应为关键反应，对目标产物合成至关重要。反应溶剂、起始物料配比对反应过程有着重要影响，下面针对不同条件对反应的影响进行了探索。
2.1溶剂的影响
第一步反应中，加入甲苯后控制温度为110℃，使用不同溶剂等条件进行反应。用甲苯为溶剂，I-1的质量分数较低。通过实验检测，副反应较多，与中间体产物I-1极性相当，后处理难于分离，故舍弃。因此，采取以苯为溶剂。分水器中提前加入苯，可增加转化率。原因为叔丁胺沸点较低，虽与苯有部分互溶但其密度小于苯，可继续与原料苯甲醛反应。见表1。
2.2物料不同配比的影响
第一步反应中，溶剂为苯，采用不同物料配比进行实验。从实验中，可以得出摩尔配比S1（苯甲醛）：S2（叔丁胺）=1：1.5为最佳反应物料比。见表2
3讨论
对于硝酮的合成文献记载虽有多种方法，但副产物较多，难于分离，并且最终产物易变质。本文所提的路线中，第一步反应采用加气球的方式对系统进行密闭能很好的避免因反应温度和压力的变化而有危险的存在，并且在此步中，分水器的使用充分考虑到叔丁胺易于挥发的特性，故在分水器中提前加入苯至支管处，虽叔丁胺、苯及产生的水有部分互溶，但大部分叔丁胺还能继续回到反应体系中参与反应。使用该方法成功的制备了N-叔丁基-a-苯基硝酮，并利用色谱、质谱和核磁对进行了结构的鉴定和纯度的测定，结果显示产物纯度在98%以上，结构与N-叔丁基-a-苯基硝酮一致，该方法物料利用度高，分水器和气球均是极其简单的设备，但是他们的使用大大的提高了效率，在降低成本的同时得到了符合要求的最终产品。