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[摘要] 目的 观察长春瑞滨联合奥沙利铂治疗复发卵巢癌的疗效及不良反应。 方法 本组22例患者给予长春瑞滨和奥沙利铂治疗，连用2 个周期后进行影像学检查、CA125 评价疗效和观察不良反应。 结果 完全缓解（CR）1 例（4.54%），部分缓解（PR）8 例（36.36%），稳定（SD）9 例（40.9%），进展（PD）4 例（18.2%），总有效率（CR PR）40.9%。不良反应主要为血液系统毒性、胃肠道反应和神经系统毒性，但均未影响继续治疗，总体疗效满意。恶心呕吐17例（77.27%），神经毒性、感觉异常13 例（59.09%），白细胞下降15 例（68.18%）；血小板下降11 例（50.0%）；贫血5例（22.73%），均在Ⅲ度以下。 结论 长春瑞滨联合奥沙利铂治疗复发性卵巢癌患者疗效确切，毒性反应可以耐受。
[关键词] 卵巢癌；长春瑞滨；奥沙利铂；化疗；疗效；毒性反应
[中图分类号] R737.31 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）14-0080-02
卵巢癌是妇科恶性肿瘤死亡的主要原因，由于手术方法及新的化疗药物的出现，卵巢癌的疗效获得了提高。然而，大多数患者诊断时已属中晚期，治愈的希望少。肿瘤细胞减灭术后使用含紫杉类、吉西他滨联合顺铂或卡铂等方案是标准的一线化疗方案，有效率为70%～80%；但约60%～70%的患者在1～3年内复发。复发的卵巢癌侵袭性更强，对化疗产生耐药性，二线化疗的疗效较低，选择有效而毒性低的药物显得非常重要[1]。本文选择长春瑞滨联合奥沙利铂二线治疗22例晚期复发转移卵巢癌，取得较好效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2009 年1月～2012 年12月收治对顺铂或卡铂、紫杉类或吉西他滨耐药的22例晚期复发转移卵巢癌患者，KPS 评分>60分，预计生存期>3 个月，血象、心、肝、肾功能正常。年龄35 ～ 65 岁，中位年龄50 岁。病理组织学类型： 浆液性癌14 例，黏液性癌8例。其中铂类耐药（ 缓解期<6 个月） 复发转移10 例，铂类敏感（ 缓解期>6 个月） 复发转移12 例。
1.2 治疗方法
均采用中心静脉留置导管输注。长春瑞滨（盖诺，国药准字H20041149，江苏豪森药业股份有限公司生产）25 mg/m2第1、8天静脉给药； 奥沙利铂（艾恒，国药准字H20000337，江苏恒瑞医药股份有限公司生产）130 mg/m2，第1天静脉给药，化疗前常规给予预防止吐药物，21 d为1 周期。每1～2 周期复查CA125、CT 或MRI。每2 个周期后评价疗效。患者化疗期间出现下列情况者将停止化疗：疾病进展、死亡或不能接受的毒性反应。
1.3 疗效及不良反应评价
疗效评定按照WHO 抗肿瘤药物客观疗效标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），总有效率（RR）为CR PR，有效者在间隔4周后进行疗效确认。毒性反应按WHO制定的标准分为0～IV度。
2 结果
2.1 疗效
共入组22例患者可评价疗效及不良反应，每例患者至少行2 周期化疗，共行76 个化疗周期，平均为3.5 个周期。见表1。
2.2 不良反应
全组患者76周期化疗中无Ⅳ度骨髓抑制出现，其中白细胞下降15 例（68.18%）；血小板下降11 例（50.0%）； 红细胞下降5例（22.73%），均在Ⅲ度以下。至于非血液学不良反应： 主要表现为Ⅰ～Ⅱ度非血液学不良反应，包括恶心、呕吐、食欲不振、脱发、手足麻木等，其他不良反应还包括乏力、便秘等。其中恶心呕吐17 例（77.27%）；四肢末梢的麻木亦较为常见，13 例（59.09%），大多表现为遇冷刺激加重，考虑与奥沙利铂有关，停药后逐渐恢复。未见心肝肾功能损害及心脏毒性发生，全组未出现因不良反应停药现象。
3 讨论
紫杉类联合卡铂是公认的、标准的一线化疗方案。卵巢癌临床极易复发，耐药是卵巢癌患者复发和一线治疗失败的主要原因。至今，国际上尚无标准的二线化疗方案。多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、奥沙利铂、异环磷酰胺、拓扑替康、脂质体阿霉素等均可作为二线化疗药物。对于铂耐药的卵巢癌患者，如何选择行之有效且耐受良好的化疗方案，是一个非常棘手的难题。
长春瑞滨是植物碱类抗肿瘤药，它对微管蛋白具有高度的亲和力，能阻止微管蛋白聚合形成微管，并可以诱导微管的解聚，使纺锤体不能形成，阻断G2和M期细胞的有丝分裂，导致肿瘤细胞死亡。国内外研究及临床应用表明长春瑞滨具有广谱的抗肿瘤活性，被认为是治疗乳腺癌、非小细胞肺癌最有效的药物之一，对卵巢癌、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、食管癌等也有较好疗效[2，3]。奥沙利铂是第三代铂类衍生化合物，通过产生烷化结合物而破坏DNA，从而抑制DNA 的合成。与顺铂、卡铂无交叉耐药，最主要的毒性反应是神经感觉异常，无肾毒性，骨髓抑制、消化道反应均较轻。奥沙利铂对大肠癌、卵巢癌有较好疗效，奥沙利铂与其他抗肿瘤药物也有协同作用。临床前研究报道，长春瑞滨和奥沙利铂均有广谱的抗癌活性，且有协同作用，故常联合用于对顺铂或卡铂耐药的肿瘤的治疗[4]。
国内外关于长春瑞滨联合奥沙利铂这一新的组合化疗方案的报道鲜见，但有关长春瑞滨或奥沙利铂联合其他药物治疗复发难治性卵巢癌的文献较多。Xenidis N报道[5]17例卵巢癌经紫杉类和卡铂一线治疗后进展的患者使用长春瑞滨和吉西他滨联合化疗，取得了1例CR，1例PR，4例SD。Ferrero A[6]使用长春瑞滨和吉西他滨联合治疗铂类敏感复发的卵巢癌患者39例，总有效率48.7%，其中6例CR。Salah-Eldin MA[7]报道38例卵巢癌经紫杉类和铂类一线治疗后进展的患者使用奥沙利铂和脂质体阿霉素联合化疗，总有效率31.5%，临床获益率73.7%，中位TTP和总生存分别是5.5个月、10个月。国内王健、王新林报道多西他赛联合奥沙利铂方案治疗复发性上皮性卵巢癌，结果完全缓解率分别为8.3%、7.1%，部分缓解率为47.2%、46.4%[8，9]。本研究将长春瑞滨及奥沙利铂这两种均对卵巢癌治疗有效的药物治疗复发卵巢癌22例，CR 4.54%，PR 36.36%，有效率为40.9%，疗效与上述文献相似。本组治疗的22 例患者主要非血液学毒性中，恶心呕吐17 例（77.27%），神经毒性13 例（59.09%），白细胞下降15 例（68.18%）；血小板下降11例（50.0%），毒副反应以Ⅰ～Ⅱ度为主，毒性反应较低。因此，长春瑞滨联合奥沙利铂治疗晚期复发转移卵巢癌是安全有效的方案，值得进一步研究观察。 [参考文献]
[1] Banerjee S，Gore M. Recent advances in systemic treatments for ovarian cancer[J]. Cancer Imaging，2012，28，12（2）：305-309.
[2] Capasso A. Vinorelbine in cancer therapy[J]. Curr Drug Targets，2012，13（8）：1065-1071.
[3] Bai B，Huang HQ，Cai QQ，et al. Promising long-term outcome of gemcitabine，vinorelbine，liposomal doxorubicin（GVD）in 14-day schedule as salvage regimen for patients with previously heavily treated Hodgkin’s lymphoma and aggressive non-Hodgkin’s lymphoma[J]. Med Oncol， 2013，30（1）：350.
[4] Stein A，Arnold D. Oxaliplatin： a review of approved uses[J]. Expert Opin Pharmacother，2012，13（1）：125-137.
[5] Xenidis N，Neanidis K，Amarantidis K，et al. Biweekly vinorelbine and gemcitabine as second-line and beyond treatment in ovarian cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2011，67（1）：69-73.
[6] Ferrero A，Logrippo V，Spanu PG，et al. Gemcitabine and vinorelbine combination in platinum-sensitive recurrent ovarian cancer[J]. Int J Gynecol Cancer，2009，19（9）：1529-1534.
[7] Salah-Eldin MA，Wahba HA，Halim AA. Biweekly peglated liposomal doxorubicin/oxaliplatin for ovarian cancer resistant to taxane-platinum treatment： a Phase II study[J]. Indian J Cancer，2012，49（1）：169-175.
[8] 王健，韩娜，王海莉，等. 多西他赛与奥沙利铂联合治疗复发性上皮性卵巢癌疗效评价[J]. 南方医科大学学报，2009，29（11）：2319-2320.
[9] 王新林，王湘辉. 多西紫杉醇联合奥沙利铂治疗复发性卵巢癌[J]. 临床研究，2011，9（32）：335-337.
（收稿日期：2013-03-22）
[关键词] 卵巢癌；长春瑞滨；奥沙利铂；化疗；疗效；毒性反应
[中图分类号] R737.31 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）14-0080-02
卵巢癌是妇科恶性肿瘤死亡的主要原因，由于手术方法及新的化疗药物的出现，卵巢癌的疗效获得了提高。然而，大多数患者诊断时已属中晚期，治愈的希望少。肿瘤细胞减灭术后使用含紫杉类、吉西他滨联合顺铂或卡铂等方案是标准的一线化疗方案，有效率为70%～80%；但约60%～70%的患者在1～3年内复发。复发的卵巢癌侵袭性更强，对化疗产生耐药性，二线化疗的疗效较低，选择有效而毒性低的药物显得非常重要[1]。本文选择长春瑞滨联合奥沙利铂二线治疗22例晚期复发转移卵巢癌，取得较好效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2009 年1月～2012 年12月收治对顺铂或卡铂、紫杉类或吉西他滨耐药的22例晚期复发转移卵巢癌患者，KPS 评分>60分，预计生存期>3 个月，血象、心、肝、肾功能正常。年龄35 ～ 65 岁，中位年龄50 岁。病理组织学类型： 浆液性癌14 例，黏液性癌8例。其中铂类耐药（ 缓解期<6 个月） 复发转移10 例，铂类敏感（ 缓解期>6 个月） 复发转移12 例。
1.2 治疗方法
均采用中心静脉留置导管输注。长春瑞滨（盖诺，国药准字H20041149，江苏豪森药业股份有限公司生产）25 mg/m2第1、8天静脉给药； 奥沙利铂（艾恒，国药准字H20000337，江苏恒瑞医药股份有限公司生产）130 mg/m2，第1天静脉给药，化疗前常规给予预防止吐药物，21 d为1 周期。每1～2 周期复查CA125、CT 或MRI。每2 个周期后评价疗效。患者化疗期间出现下列情况者将停止化疗：疾病进展、死亡或不能接受的毒性反应。
1.3 疗效及不良反应评价
疗效评定按照WHO 抗肿瘤药物客观疗效标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），总有效率（RR）为CR PR，有效者在间隔4周后进行疗效确认。毒性反应按WHO制定的标准分为0～IV度。
2 结果
2.1 疗效
共入组22例患者可评价疗效及不良反应，每例患者至少行2 周期化疗，共行76 个化疗周期，平均为3.5 个周期。见表1。
2.2 不良反应
全组患者76周期化疗中无Ⅳ度骨髓抑制出现，其中白细胞下降15 例（68.18%）；血小板下降11 例（50.0%）； 红细胞下降5例（22.73%），均在Ⅲ度以下。至于非血液学不良反应： 主要表现为Ⅰ～Ⅱ度非血液学不良反应，包括恶心、呕吐、食欲不振、脱发、手足麻木等，其他不良反应还包括乏力、便秘等。其中恶心呕吐17 例（77.27%）；四肢末梢的麻木亦较为常见，13 例（59.09%），大多表现为遇冷刺激加重，考虑与奥沙利铂有关，停药后逐渐恢复。未见心肝肾功能损害及心脏毒性发生，全组未出现因不良反应停药现象。
3 讨论
紫杉类联合卡铂是公认的、标准的一线化疗方案。卵巢癌临床极易复发，耐药是卵巢癌患者复发和一线治疗失败的主要原因。至今，国际上尚无标准的二线化疗方案。多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、奥沙利铂、异环磷酰胺、拓扑替康、脂质体阿霉素等均可作为二线化疗药物。对于铂耐药的卵巢癌患者，如何选择行之有效且耐受良好的化疗方案，是一个非常棘手的难题。
长春瑞滨是植物碱类抗肿瘤药，它对微管蛋白具有高度的亲和力，能阻止微管蛋白聚合形成微管，并可以诱导微管的解聚，使纺锤体不能形成，阻断G2和M期细胞的有丝分裂，导致肿瘤细胞死亡。国内外研究及临床应用表明长春瑞滨具有广谱的抗肿瘤活性，被认为是治疗乳腺癌、非小细胞肺癌最有效的药物之一，对卵巢癌、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、食管癌等也有较好疗效[2，3]。奥沙利铂是第三代铂类衍生化合物，通过产生烷化结合物而破坏DNA，从而抑制DNA 的合成。与顺铂、卡铂无交叉耐药，最主要的毒性反应是神经感觉异常，无肾毒性，骨髓抑制、消化道反应均较轻。奥沙利铂对大肠癌、卵巢癌有较好疗效，奥沙利铂与其他抗肿瘤药物也有协同作用。临床前研究报道，长春瑞滨和奥沙利铂均有广谱的抗癌活性，且有协同作用，故常联合用于对顺铂或卡铂耐药的肿瘤的治疗[4]。
国内外关于长春瑞滨联合奥沙利铂这一新的组合化疗方案的报道鲜见，但有关长春瑞滨或奥沙利铂联合其他药物治疗复发难治性卵巢癌的文献较多。Xenidis N报道[5]17例卵巢癌经紫杉类和卡铂一线治疗后进展的患者使用长春瑞滨和吉西他滨联合化疗，取得了1例CR，1例PR，4例SD。Ferrero A[6]使用长春瑞滨和吉西他滨联合治疗铂类敏感复发的卵巢癌患者39例，总有效率48.7%，其中6例CR。Salah-Eldin MA[7]报道38例卵巢癌经紫杉类和铂类一线治疗后进展的患者使用奥沙利铂和脂质体阿霉素联合化疗，总有效率31.5%，临床获益率73.7%，中位TTP和总生存分别是5.5个月、10个月。国内王健、王新林报道多西他赛联合奥沙利铂方案治疗复发性上皮性卵巢癌，结果完全缓解率分别为8.3%、7.1%，部分缓解率为47.2%、46.4%[8，9]。本研究将长春瑞滨及奥沙利铂这两种均对卵巢癌治疗有效的药物治疗复发卵巢癌22例，CR 4.54%，PR 36.36%，有效率为40.9%，疗效与上述文献相似。本组治疗的22 例患者主要非血液学毒性中，恶心呕吐17 例（77.27%），神经毒性13 例（59.09%），白细胞下降15 例（68.18%）；血小板下降11例（50.0%），毒副反应以Ⅰ～Ⅱ度为主，毒性反应较低。因此，长春瑞滨联合奥沙利铂治疗晚期复发转移卵巢癌是安全有效的方案，值得进一步研究观察。 [参考文献]
[1] Banerjee S，Gore M. Recent advances in systemic treatments for ovarian cancer[J]. Cancer Imaging，2012，28，12（2）：305-309.
[2] Capasso A. Vinorelbine in cancer therapy[J]. Curr Drug Targets，2012，13（8）：1065-1071.
[3] Bai B，Huang HQ，Cai QQ，et al. Promising long-term outcome of gemcitabine，vinorelbine，liposomal doxorubicin（GVD）in 14-day schedule as salvage regimen for patients with previously heavily treated Hodgkin’s lymphoma and aggressive non-Hodgkin’s lymphoma[J]. Med Oncol， 2013，30（1）：350.
[4] Stein A，Arnold D. Oxaliplatin： a review of approved uses[J]. Expert Opin Pharmacother，2012，13（1）：125-137.
[5] Xenidis N，Neanidis K，Amarantidis K，et al. Biweekly vinorelbine and gemcitabine as second-line and beyond treatment in ovarian cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2011，67（1）：69-73.
[6] Ferrero A，Logrippo V，Spanu PG，et al. Gemcitabine and vinorelbine combination in platinum-sensitive recurrent ovarian cancer[J]. Int J Gynecol Cancer，2009，19（9）：1529-1534.
[7] Salah-Eldin MA，Wahba HA，Halim AA. Biweekly peglated liposomal doxorubicin/oxaliplatin for ovarian cancer resistant to taxane-platinum treatment： a Phase II study[J]. Indian J Cancer，2012，49（1）：169-175.
[8] 王健，韩娜，王海莉，等. 多西他赛与奥沙利铂联合治疗复发性上皮性卵巢癌疗效评价[J]. 南方医科大学学报，2009，29（11）：2319-2320.
[9] 王新林，王湘辉. 多西紫杉醇联合奥沙利铂治疗复发性卵巢癌[J]. 临床研究，2011，9（32）：335-337.
（收稿日期：2013-03-22）