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结血蒿(Artemisia vestita)系菊科蒿属植物，具有清热、消炎、祛风、利湿之功效，是一种传统的藏药，广泛应用于多种炎症相关疾病的治疗，但是至今对它的抗炎药理作用及机制仍知之甚少。T细胞，由胸腺细胞经阴性选择，阳性选择，成熟后进入外周免疫器官，是淋巴细胞中数量最多，功能最复杂的一类细胞，而T淋巴细胞的活化是T淋巴细胞发挥功能的前提和基础，也是免疫学领域研究的热点问题之一。许多免疫性相关疾病尤其是自身免疫性疾病，都与T淋巴细胞的过度活化紧密相关。通过选择性抑制T淋巴细胞的过度活化治疗免疫性相关疾病是一种合理科学的潜在治疗策略。本实验室前期研究发现了一些来源于天然产物的提取物以及某些单体化合物具有选择性免疫抑制作用，藏药结血蒿就是是其中的典型代表。实验室前期研究发现，藏药结血蒿水提物体外能显著抑制Con A所致的T淋巴细胞和混合淋巴细胞的增殖以及IL-2的产生，可剂量依赖性地抑制Th1特异性转录因子T-bet的表达，而不影响Th2特异性转录因子GATA-3的表达。因此在本研究中我们主要考察了藏药结血蒿中主要发挥活性的化学成分及其作用的分子机理。 在本研究第一章中，我们采用以活性为导向的分离方法，从结血蒿中分离得到了4个粗提物组分，我们考察了结血蒿醇提物和这四个粗提物组分对PC(l)诱导的小鼠耳肿胀的抑制作用。通过对这些粗提物组分活性的考察，我们选取了其中活性较强的一个组分进行进一步分离，共得到了15个化合物，并鉴定了其中的十个黄酮类化合物和两个香豆素类化合物。接着我们考察了这12个已知化合物体外对Con A所致的T淋巴细胞增殖的抑制作用，发现了其中两个活性较强的黄酮类化合物:Jaceosidin和Cirsilineol。 于是在本研究第二章中我们着重研究了这两个单体化合物对活化T细胞及其相关炎症模型的治疗作用。我们发现这两种化合物均能显著抑制T淋巴细胞的增殖，亦能明显下调活化的T淋巴细胞表面CD69和CD25的表达。在T淋巴细胞活化的过程中，会产生大量的可分泌型细胞因子。其中，Th1细胞因子对T淋巴细胞的活化发挥着至关重要的作用。我们考察了这两种化合物对Th1分泌细胞因子的抑制作用，发现化合物Cirsilineol可以选择性作用于IFN-γ的分泌，Jaceosidin对Th1型细胞因子IFN-γ、 TGF-β和IL2都有不同程度的抑制作用，但其对IFN-γ的抑制高于其他细胞因子，提示我们Jaceosidin和Cirsilineol对IFN-γ的抑制都具有一定的选择性，而两个化合物所表现出的差异可能是由于其化学结构上的不同造成的。随着对T淋巴细胞活化机制研究的深入，人们逐渐发现细胞因子介导的JAK-STAT(Janus kinase-signal transducer and activator of transcriptionfactor)信号通路对T淋巴细胞的活化发挥着举足轻重的作用。并且不同的细胞因子可激活其相应的STAT家族成员，如IFN-γ激活STAT1、IL-6激活STAT3、IL-12激活STAT4、 IL-2激活STAT5和IL-4激活STAT6等。而本研究中通过考察Jaceosidin和Cirsilineol对Th1相关炎症模型的影响，发现Jaceosidin和 Cirsilineol对IFN-γ激活的STAT1信号通路都有明显的抑制作用。 在本研究的第三章中我们讨论了中枢神经系统中IKK-β/NF-κB信号通路的活化与代谢紊乱之间的关系。体内低度的慢性炎症是衰老的一个重要表征，并且可引起一系列代谢疾病如葡萄糖耐受、胰岛素抵抗和高血压等的发生。我们通过对衰老与年轻小鼠脑中炎症相关因子的考察发现，炎症发生中重要的转录因子NF-κB及其上游的IKK-β在下丘脑中的表达随年龄的增长而增加。而饮食节制(Calorie Restriction， CR)作为一种公认的延缓衰老、改善代谢紊乱的重要途径，可以有效逆转脑中IKK-β/NF-κB通路的活化。我们进一步通过对IKK-β敲除小鼠的研究发现，IKK-β在中枢神经系统中选择性敲除可以一定程度缓解代谢紊乱的发生。并且我们考察了对NF-κB通路有一定抑制作用的J12是否可以同样改善肥胖引起的代谢紊乱，结果显示，J12可一定程度上提高小鼠糖代谢能力，并缓解胰岛素抵抗的发生。 本研究在炎症病理的基础上研究了药物的抗炎药理作用，通过考察结血蒿及其活性化学成分对T淋巴细胞活化及活化过程中相关分子和通路的影响，阐明了结血蒿中化合物调控T淋巴细胞活化的分子机理。并探讨了炎症信号通路NF-κB与代谢综合症之间的关系，并发现结血蒿中的免疫抑制活性化合物J12同样可以改善代谢紊乱引起的胰岛素抵抗，而这种治疗作用可能与J12对NF-κB通路的抑制作用有关。综上所述，本研究为从传统中药中寻找免疫抑制活性的化合物以及开发研究免疫抑制药物提供了一定的理论基础。