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卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)，是在辅助生殖技术中使用促排卵药物后，发生在黄体期早期或妊娠早期的一种严重的医源性并发症，其确切病因和发病机制尚不清楚，任何患者都有发生的可能，严重时可危及生命。有研究结果显示OHSS患者更容易出现不良妊娠结局，如流产、妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus, GDM )、妊娠期高血压(pregnancy-induced hypertension, PIH)、胎儿生长受限和低新生儿出生体重(low birth weight, LBW)。目前对于OHSS没有特异疗法，主要是对症保守治疗。有研究显示第三代非甾体芳香化酶抑制剂来曲唑(letrozole；LE)可以通过阻断雌激素合成酶和芳香化酶抑制雄烯二酮及睾酮转化为雌酮和雌二醇，降低雌激素生成水平。近年来，越来越多的文献报道指出来曲唑对降低雌激素水平、预防OHSS发生有显著临床效果。但是国内外关于来曲唑在OHSS预防中的最佳使用剂量和使用时间尚需进一步前瞻性研究。
目的：
本研究第一部分旨在探讨晚期中重度OHSS对围产期结局的影响，为临床工作提供数据支持。第二部分前瞻性临床随机对照研究旨在探讨对于具有发生OHSS高危因素的患者促排卵时联合使用来曲唑的临床效果，比较两组患者血清和卵泡液中激素和血管内皮生长因子(VEGF)水平的变化情况，为临床工作提供经验。
方法
本研究第一部分的回顾性分析了2012年06月至2016年07月于郑州大学第一附属医院生殖医学中心接受体外受精-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)助孕治疗且行新鲜胚胎移植的不孕症患者17537例，满足纳入标准的共13118例，确诊临床妊娠患者7064例，比较因晚期中重度OHSS住院治疗组和对照组的妊娠结局及产科结局。第二部分为单中心的前瞻性随机对照试验，纳入患者为2017年10月至2018年10月于本中心接受IVF/ICSI的不孕症患者，且满足研究计划中的纳入排除标准。对满足入组标准的患者进行随机化分组，按照试验设计的不同访视点对观察参数进行记录，采集入组患者hCG注射日、hCG后24h、OPU后48h的肘静脉血及取卵日的卵泡原液，采用酶联免疫吸附试验(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)检测血液及卵泡液上清中VEGF浓度。研究结束分别比较两组患者的一般临床资料、治疗结局、妊娠结局。
结果
1.因晚期中重度OHSS住院治疗患者385例，OHSS组孕妇妊娠持续时间显著低于匹配后对照组(38.4±2.2vs.38.0±2.2，P=0.011)，产科并发症的发生率显著高于匹配后对照组(7.0％vs.3.2％，P=0.001)，其中GDM和VT发生率显著增加(1.8％vs.0.6％，P=0.017;0.5％vs.0％，P=0.04)，前置胎盘(PP)、胎膜早破(PIH)、胎盘早剥(PA)、产后出血(PH)和妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)的发生率在两组之间无明显差异。OHSS组和对照组的新生儿并发症发生率(2.4％vs.1.9％，P=0.489)、入住新生儿重症监护病房的新生儿数(2.0％vs.1.6％，P=0.538)、平均新生儿体重(g)和低出生体重儿(LBW)发生率(2800.7±588.6vs.2853.6±659.6，P=0.081;25.5％vs.27.1％，P=0.441)在两组间无明显统计学差异。
2.第二部分研究共入组85位患者，退组12例，最终来曲唑组32例，对照组41例。两组Gn启动剂量相同时，来曲唑组FSH总用量、FSH总天数、HMG总用量、HMG天数、Gn总用量和Gn总天数显著增加。来曲唑组hCG注射日E2水平低于对照组(3920.44±3048.55vs.4754.42±2079.25，p=0.170)、hCG注射日P水平显著高于对照组(1.57±0.76vs.1.03±0.62，p=0.001)，组间比较数据无显著性差异。检测来曲唑组和对照组患者hCG日、OPU日和OPU48h血液上清中VEGF浓度水平无明显统计学差异，OPU日卵泡液上清中T、E2、VEGF水平无明显统计学性差异，OPU日卵泡液上清中AMH水平对照组明显高于来曲唑组。2019年5月随访结果为来曲唑组行新鲜周期胚胎移植术16例，未移植1例，全胚冷冻15例，临床妊娠13例，持续妊娠3例，足月产7例，晚期流产3例，发生OHSS患者9例。对照组行新鲜周期胚胎移植术21例，无可移植胚胎形成2例，行全胚冷冻18例，临床妊娠16例，持续妊娠3例、活产11例、流产2例。
结论
1.IVF/ICSI-ET患者发生晚期中重度OHSS可降低妊娠时间、增加产科并发症，其中GDM和VT的发生率增加，而与活胎分娩率、早产、流产、早期流产、PIH、PP、ICP、PA、PH、死产、平均新生儿体重、LBW、新生儿并发症、先天性疾病和新生儿NICU住院的发生率无关。
2.来曲唑对OHSS预防效果的前瞻性研究可能因为纳入研究对象较少，从临床结果显示对于具有发生OHSS高危因素的患者促排卵时联合使用来曲唑虽然可以降低hCG注射日E2水平，是否能够降低OHSS发生率有待进一步扩大样本量进行研究。
目的：
本研究第一部分旨在探讨晚期中重度OHSS对围产期结局的影响，为临床工作提供数据支持。第二部分前瞻性临床随机对照研究旨在探讨对于具有发生OHSS高危因素的患者促排卵时联合使用来曲唑的临床效果，比较两组患者血清和卵泡液中激素和血管内皮生长因子(VEGF)水平的变化情况，为临床工作提供经验。
方法
本研究第一部分的回顾性分析了2012年06月至2016年07月于郑州大学第一附属医院生殖医学中心接受体外受精-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)助孕治疗且行新鲜胚胎移植的不孕症患者17537例，满足纳入标准的共13118例，确诊临床妊娠患者7064例，比较因晚期中重度OHSS住院治疗组和对照组的妊娠结局及产科结局。第二部分为单中心的前瞻性随机对照试验，纳入患者为2017年10月至2018年10月于本中心接受IVF/ICSI的不孕症患者，且满足研究计划中的纳入排除标准。对满足入组标准的患者进行随机化分组，按照试验设计的不同访视点对观察参数进行记录，采集入组患者hCG注射日、hCG后24h、OPU后48h的肘静脉血及取卵日的卵泡原液，采用酶联免疫吸附试验(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)检测血液及卵泡液上清中VEGF浓度。研究结束分别比较两组患者的一般临床资料、治疗结局、妊娠结局。
结果
1.因晚期中重度OHSS住院治疗患者385例，OHSS组孕妇妊娠持续时间显著低于匹配后对照组(38.4±2.2vs.38.0±2.2，P=0.011)，产科并发症的发生率显著高于匹配后对照组(7.0％vs.3.2％，P=0.001)，其中GDM和VT发生率显著增加(1.8％vs.0.6％，P=0.017;0.5％vs.0％，P=0.04)，前置胎盘(PP)、胎膜早破(PIH)、胎盘早剥(PA)、产后出血(PH)和妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)的发生率在两组之间无明显差异。OHSS组和对照组的新生儿并发症发生率(2.4％vs.1.9％，P=0.489)、入住新生儿重症监护病房的新生儿数(2.0％vs.1.6％，P=0.538)、平均新生儿体重(g)和低出生体重儿(LBW)发生率(2800.7±588.6vs.2853.6±659.6，P=0.081;25.5％vs.27.1％，P=0.441)在两组间无明显统计学差异。
2.第二部分研究共入组85位患者，退组12例，最终来曲唑组32例，对照组41例。两组Gn启动剂量相同时，来曲唑组FSH总用量、FSH总天数、HMG总用量、HMG天数、Gn总用量和Gn总天数显著增加。来曲唑组hCG注射日E2水平低于对照组(3920.44±3048.55vs.4754.42±2079.25，p=0.170)、hCG注射日P水平显著高于对照组(1.57±0.76vs.1.03±0.62，p=0.001)，组间比较数据无显著性差异。检测来曲唑组和对照组患者hCG日、OPU日和OPU48h血液上清中VEGF浓度水平无明显统计学差异，OPU日卵泡液上清中T、E2、VEGF水平无明显统计学性差异，OPU日卵泡液上清中AMH水平对照组明显高于来曲唑组。2019年5月随访结果为来曲唑组行新鲜周期胚胎移植术16例，未移植1例，全胚冷冻15例，临床妊娠13例，持续妊娠3例，足月产7例，晚期流产3例，发生OHSS患者9例。对照组行新鲜周期胚胎移植术21例，无可移植胚胎形成2例，行全胚冷冻18例，临床妊娠16例，持续妊娠3例、活产11例、流产2例。
结论
1.IVF/ICSI-ET患者发生晚期中重度OHSS可降低妊娠时间、增加产科并发症，其中GDM和VT的发生率增加，而与活胎分娩率、早产、流产、早期流产、PIH、PP、ICP、PA、PH、死产、平均新生儿体重、LBW、新生儿并发症、先天性疾病和新生儿NICU住院的发生率无关。
2.来曲唑对OHSS预防效果的前瞻性研究可能因为纳入研究对象较少，从临床结果显示对于具有发生OHSS高危因素的患者促排卵时联合使用来曲唑虽然可以降低hCG注射日E2水平，是否能够降低OHSS发生率有待进一步扩大样本量进行研究。