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酪氨酸磷酸化修饰是真核细胞生物中一种最基础、最普遍的调节方式，在细胞信号传导机制中起到重要作用。许多研究证据指出，酪蛋白磷酸酶家族中的肝再生磷酸酶(PRLs)基因的异常表达与多种人类癌症的发生密切相关，同时关系到癌症细胞的扩散和转移。而这其中仍然有许多调控机制相关的细节尚未研究清楚。
本论文研究发现，肝再生磷酸酶家族的果蝇同源蛋白PRL-1在果蝇二氧化碳特异性的神经环路中，对于维持环路正常功能，以及响应刺激时信号转导的保护过程有着重要作用。果蝇PRL-1纯合突变体表现出随着年龄增加逐渐呈现不可逆趋势的翘翅表型。对纯合突变体早期施以高浓度二氧化碳刺激也能够诱导不可逆的翘翅表型产生。PRL-1能够保护与二氧化碳感知相关的特异性神经环路中的信号传导。课题实验在果蝇突变体神经系统中过表达PRL-1，以及抑制二氧化碳特异性嗅觉受体表达，可以拯救由高浓度二氧化碳引起的PRL-1突变体翘翅表型。钙成像实验显示PRL-1缺失的突变体在受到高浓度二氧化碳刺激时，大脑触角神经叶中神经信号过载，这一结果说明PRL-1的存在可能发挥了神经保护功能。另外，课题还发现PRL-1和镁离子转运蛋白Uex的相互作用。在果蝇神经系统中抑制Uex的表达同样会产生成虫翅膀上翘的表型，遗传学实验证明Uex处于PRL-1的下游，其蛋白质稳定性受到PRL-1的调控，两者通过形成复合体共同调节果蝇翘翅表型。
本课题首次揭示了PRL-1在果蝇CO2嗅觉应激的特异性神经保护功能，发现了PRL-1能和Uex结合并形成复合体维持其稳定性。本课题也率先提出PRL-1/Uex复合体通过在果蝇神经系统中发挥功能来调控果蝇翅膀姿态的假说，这为研究其同源基因PRLs与CNNMs(Uex)形成的复合体在哺乳类动物中的功能提供了新的角度。
功能健全的中枢神经系统是果蝇对外界环境进行感知，并对环境刺激做出反应的结构基础。果蝇成虫神经系统的完整性建立在幼虫早期胚胎发育阶段中神经干细胞增殖分化过程的精密调控基础之上。在果蝇幼虫的大脑中，神经干细胞通过不对称分裂进行干细胞自我更新和分化，这一机制的稳定对果蝇神经中枢神经系统的发育形成至关重要。有相关研究指出，在发育过程中受到严格时序性调控的干细胞命运会受到各种外在压力如炎症、低氧、辐射引起的DNA损伤等作用的影响，可能在发育过程早期阶段导致分化细胞重编程进而获得增殖能力成为肿瘤干细胞，并在成体中留存下来。不同细胞来源以及发育阶段所形成的肿瘤之间具有特异性，恶性肿瘤往往源于早期胚胎发育阶段出现的错位干细胞，而后期器官发生阶段分化细胞所突变形成的往往是良性肿瘤。本课题实验中，运用高剂量X-Ray来诱导和模拟发育阶段大脑中干细胞的基因组不稳定性状态，通过研究果蝇神经干细胞对称/不对称分裂、分化调控，探究肿瘤干细胞产生和存活的调控机制。研究结果发现，X-Ray会促使果蝇大脑神经干细胞命运决定因子Prospero(Pros)在三龄幼虫阶段提前进入神经干细胞细胞核。本实验室前期研究发现关键转录因子Pros提前入核会使神经干细胞终止不对称分裂的增殖分化过程，并通过最后一次对称分裂后使干细胞提前终止干性，导致大脑中神经干细胞的数目下降。有趣的是，实验发现下调对DNA双链损伤后进行同源重组修复的一系列相关基因会使神经干细胞中命运决定因子Pros提前入核的表型增强。结合过往对Pros及其哺乳动物中同源蛋白Pros/PROX1的研究和这些结果启示我们，关键转录因子Pros极有可能作为神经干细胞中的“监控器”时刻监控细胞中DNA损伤修复的效率，在正常情况下延续上一阶段指令促进细胞分化或消亡，而在干细胞异常时则跳出固有的时序性表达顺序，提前促进细胞分化，终止细胞干性。实验中所利用的高剂量X-Ray对神经干细胞造成的特定的DNA双链损伤已经超出了细胞自身可以完全修复的阈值。因此，发育阶段中的神经干细胞可通过调控Pros提前进入到细胞核来终止细胞干性，从而降低干细胞发展成肿瘤的潜在风险。课题目前正在探索神经干细胞中调控Pros入核过程的相关影响因子及其调控网络。
本论文研究分为两部分，第一部分研究首次提出了肝再生磷酸酶在神经特异性CO2应激活动中的神经保护功能，为其功能机制认识提供了新的探索角度。第二部分，研究发育阶段神经干细胞损伤修复机制，提出了神经干细胞在应对基因组损伤时，通过调控干细胞干性维持或分化进程来抑制肿瘤发生的全新视野。
本论文研究发现，肝再生磷酸酶家族的果蝇同源蛋白PRL-1在果蝇二氧化碳特异性的神经环路中，对于维持环路正常功能，以及响应刺激时信号转导的保护过程有着重要作用。果蝇PRL-1纯合突变体表现出随着年龄增加逐渐呈现不可逆趋势的翘翅表型。对纯合突变体早期施以高浓度二氧化碳刺激也能够诱导不可逆的翘翅表型产生。PRL-1能够保护与二氧化碳感知相关的特异性神经环路中的信号传导。课题实验在果蝇突变体神经系统中过表达PRL-1，以及抑制二氧化碳特异性嗅觉受体表达，可以拯救由高浓度二氧化碳引起的PRL-1突变体翘翅表型。钙成像实验显示PRL-1缺失的突变体在受到高浓度二氧化碳刺激时，大脑触角神经叶中神经信号过载，这一结果说明PRL-1的存在可能发挥了神经保护功能。另外，课题还发现PRL-1和镁离子转运蛋白Uex的相互作用。在果蝇神经系统中抑制Uex的表达同样会产生成虫翅膀上翘的表型，遗传学实验证明Uex处于PRL-1的下游，其蛋白质稳定性受到PRL-1的调控，两者通过形成复合体共同调节果蝇翘翅表型。
本课题首次揭示了PRL-1在果蝇CO2嗅觉应激的特异性神经保护功能，发现了PRL-1能和Uex结合并形成复合体维持其稳定性。本课题也率先提出PRL-1/Uex复合体通过在果蝇神经系统中发挥功能来调控果蝇翅膀姿态的假说，这为研究其同源基因PRLs与CNNMs(Uex)形成的复合体在哺乳类动物中的功能提供了新的角度。
功能健全的中枢神经系统是果蝇对外界环境进行感知，并对环境刺激做出反应的结构基础。果蝇成虫神经系统的完整性建立在幼虫早期胚胎发育阶段中神经干细胞增殖分化过程的精密调控基础之上。在果蝇幼虫的大脑中，神经干细胞通过不对称分裂进行干细胞自我更新和分化，这一机制的稳定对果蝇神经中枢神经系统的发育形成至关重要。有相关研究指出，在发育过程中受到严格时序性调控的干细胞命运会受到各种外在压力如炎症、低氧、辐射引起的DNA损伤等作用的影响，可能在发育过程早期阶段导致分化细胞重编程进而获得增殖能力成为肿瘤干细胞，并在成体中留存下来。不同细胞来源以及发育阶段所形成的肿瘤之间具有特异性，恶性肿瘤往往源于早期胚胎发育阶段出现的错位干细胞，而后期器官发生阶段分化细胞所突变形成的往往是良性肿瘤。本课题实验中，运用高剂量X-Ray来诱导和模拟发育阶段大脑中干细胞的基因组不稳定性状态，通过研究果蝇神经干细胞对称/不对称分裂、分化调控，探究肿瘤干细胞产生和存活的调控机制。研究结果发现，X-Ray会促使果蝇大脑神经干细胞命运决定因子Prospero(Pros)在三龄幼虫阶段提前进入神经干细胞细胞核。本实验室前期研究发现关键转录因子Pros提前入核会使神经干细胞终止不对称分裂的增殖分化过程，并通过最后一次对称分裂后使干细胞提前终止干性，导致大脑中神经干细胞的数目下降。有趣的是，实验发现下调对DNA双链损伤后进行同源重组修复的一系列相关基因会使神经干细胞中命运决定因子Pros提前入核的表型增强。结合过往对Pros及其哺乳动物中同源蛋白Pros/PROX1的研究和这些结果启示我们，关键转录因子Pros极有可能作为神经干细胞中的“监控器”时刻监控细胞中DNA损伤修复的效率，在正常情况下延续上一阶段指令促进细胞分化或消亡，而在干细胞异常时则跳出固有的时序性表达顺序，提前促进细胞分化，终止细胞干性。实验中所利用的高剂量X-Ray对神经干细胞造成的特定的DNA双链损伤已经超出了细胞自身可以完全修复的阈值。因此，发育阶段中的神经干细胞可通过调控Pros提前进入到细胞核来终止细胞干性，从而降低干细胞发展成肿瘤的潜在风险。课题目前正在探索神经干细胞中调控Pros入核过程的相关影响因子及其调控网络。
本论文研究分为两部分，第一部分研究首次提出了肝再生磷酸酶在神经特异性CO2应激活动中的神经保护功能，为其功能机制认识提供了新的探索角度。第二部分，研究发育阶段神经干细胞损伤修复机制，提出了神经干细胞在应对基因组损伤时，通过调控干细胞干性维持或分化进程来抑制肿瘤发生的全新视野。