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遗传补偿效应是指当某一特定基因被敲除时，携带提前终止密码子(premature termination codon, PTC)的无义mRNA会通过Upf3a和COMPASS，上调同源基因的表达，来进行功能补偿。通常情况下，在最后一个外显子产生的无义突变不能激活无义mRNA介导的降解途径，也不能激活遗传补偿效应。由于遗传补偿效应的存在，使得某些特定的基因被敲除时不会产生表型，敲低或错义突变时却会产生表型。据报道，健康人群中存在着很多纯合的无义突变基因，这或许意味着在人类中也存在着遗传补偿效应。能否利用这一机制对人类的某些由于错义突变引起的遗传疾病进行治疗，这具有十分重要的意义。
TDP-43是一种由TARDBP基因编码的与RNA代谢相关核糖核蛋白(RNP)，它与肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)密切相关。据统计，在绝大多数TARDBP基因相关的家族遗传性ALS病人中，该基因突变类型均为错义突变。在斑马鱼中，存在与TARDBP基因高度保守的tardbp基因，同时存在一个家族基因tardbp-like(tardbpl)。当单独敲除tardbp或tardbpl基因时没有明显表型，同时敲除tardbp和tardbpl基因时会产生运动障碍、运动神经元变短、死亡等相关表型。
本项研究，以斑马鱼为模型，通过CRISPER/Cas9技术构建了在最后一个外显子产生无义突变的tardbpPTC-E6突变体、在第二个外显子产生无义突变的tardbpPTC-E2突变体和在最后一个外显子和第二个外显子同时产生无义突变的tardbpPTC-E2+6突变体，通过对三个不同突变体进行表型及遗传补偿效应的分析，探究利用遗传补偿效应机制治疗错义突变引起的遗传疾病的可能性。
研究发现，在正常情况下tardbpPTC-E6、tardbpPTC-E2和tardbpPTC-E2+6三种突变体均无明显表型，但是在山梨醇高渗胁迫下，与野生型相比，tardbpPTC-E6突变体存活率显著降低，运动神经元变短；而tardbpPTC-E2和tardbpPTC-E2+6两种突变体则无明显差异。
RNA和蛋白表达分析显示，tardbpPTC-E6胚胎中突变的tardbpmRNA和蛋白仍维持很高水平，它的同源基因tardbpl-FL表达水平没有明显变化；在tardbpPTC-E2和tardbpPTC-E2+6两种胚胎中，突变的tardbpmRNA和蛋白明显降低，而tardbpl-FL表达则显著升高。结果表明，在tardbpPTC-E6突变体中无法激活遗传补偿效应，而在tardbpPTC-E2和tardbpPTC-E2+6两种突变体中均可激活遗传补偿效应。
不能激活遗传补偿效应的tardbpPTC-E6突变体会产生对山梨醇高渗胁迫更敏感的表型，而引入PTC使其发生遗传补偿效应时，原有的表型会被拯救。这项研究说明通过遗传补偿效应机制对错义突变引起的遗传疾病进行治疗的策略是可行的，或许为这类疾病治疗提供一个新思路。
TDP-43是一种由TARDBP基因编码的与RNA代谢相关核糖核蛋白(RNP)，它与肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)密切相关。据统计，在绝大多数TARDBP基因相关的家族遗传性ALS病人中，该基因突变类型均为错义突变。在斑马鱼中，存在与TARDBP基因高度保守的tardbp基因，同时存在一个家族基因tardbp-like(tardbpl)。当单独敲除tardbp或tardbpl基因时没有明显表型，同时敲除tardbp和tardbpl基因时会产生运动障碍、运动神经元变短、死亡等相关表型。
本项研究，以斑马鱼为模型，通过CRISPER/Cas9技术构建了在最后一个外显子产生无义突变的tardbpPTC-E6突变体、在第二个外显子产生无义突变的tardbpPTC-E2突变体和在最后一个外显子和第二个外显子同时产生无义突变的tardbpPTC-E2+6突变体，通过对三个不同突变体进行表型及遗传补偿效应的分析，探究利用遗传补偿效应机制治疗错义突变引起的遗传疾病的可能性。
研究发现，在正常情况下tardbpPTC-E6、tardbpPTC-E2和tardbpPTC-E2+6三种突变体均无明显表型，但是在山梨醇高渗胁迫下，与野生型相比，tardbpPTC-E6突变体存活率显著降低，运动神经元变短；而tardbpPTC-E2和tardbpPTC-E2+6两种突变体则无明显差异。
RNA和蛋白表达分析显示，tardbpPTC-E6胚胎中突变的tardbpmRNA和蛋白仍维持很高水平，它的同源基因tardbpl-FL表达水平没有明显变化；在tardbpPTC-E2和tardbpPTC-E2+6两种胚胎中，突变的tardbpmRNA和蛋白明显降低，而tardbpl-FL表达则显著升高。结果表明，在tardbpPTC-E6突变体中无法激活遗传补偿效应，而在tardbpPTC-E2和tardbpPTC-E2+6两种突变体中均可激活遗传补偿效应。
不能激活遗传补偿效应的tardbpPTC-E6突变体会产生对山梨醇高渗胁迫更敏感的表型，而引入PTC使其发生遗传补偿效应时，原有的表型会被拯救。这项研究说明通过遗传补偿效应机制对错义突变引起的遗传疾病进行治疗的策略是可行的，或许为这类疾病治疗提供一个新思路。