论文部分内容阅读
在早期肿瘤中，TGF-β信号发挥着抑制肿瘤的作用，而在晚期肿瘤发展过程中TGF-β信号则转变成一个促癌因子。作为TGF-β配体结合的第一个分子，TGF-βⅡ型受体(TβRⅡ)除了激活经典的SMAD通路，还可以通过磷酸化或与信号中间体结合激活包括磷脂腺肌醇激酶(PⅠK3)/AKT等在内的非经典SMAD通路。在乳腺癌晚期，高水平TGF-β诱导的浸润性和转移性与过度激活的PⅠK3/AKT信号密切相关。但是关于这两者之间相互调节的分子机制并不清楚。
SMAD7可以负向调控TGF-β信号，主要是因为SMAD7可以招募SMURF2E3连接酶使TGF-βⅠ型受体(TβRⅠ)发生泛素化降解，从而减弱TGF-β信号，因此SMAD7自身蛋白稳定性对于维持TGF-β信号的平衡有着重要意义。多种E3连接酶(包括ARKADⅠA和RNF12)均可以通过靶向SMAD7发生多聚泛素化来增强TGF-β信号转导。但是关于SMAD7的去泛素化修饰报道较少，具体的SMAD7去泛素化酶也不清楚。
在本课题中，我们发现在晚期肿瘤中，TGF-β受体的蛋白水平增加，主要是因为TβRⅡ和TβRⅠ的泛素化降解减少，导致了TGF-β信号的过度激活，从而促进肿瘤转移。一方面，FAF1通过招募VCP/E3连接酶复合体限制了细胞膜上的TβRⅡ的水平，从而抑制TGF-β信号的过度活化。而在肿瘤发展后期，生长因子(或原癌基因突变)诱导AKT活化，活化的AKT直接磷酸化FAF1的Ser582位点，破坏FAF1-VCP复合体，并减少脂膜上的FAF1。这一因素导致细胞表面TβRⅡ增加，促进了TGF-β诱导的SMAD和非SMAD信号转导。另一方面，随着癌症的发展，癌症患者体内的OTUD1表达丢失，SMAD7蛋白稳定性变差，对细胞膜上TβRⅠ的抑制作用减弱，从而增强了TGF-β信号。我们的发现描述了TβRⅡ被严格调控的机制，这是以前从未报道过的。同时，我们也揭示了OTUD1这个新的肿瘤转移抑制因子通过调控TGF-β信号抑制肿瘤转移的原因。这两方面内容结合起来，解释了TGF-β从早期的抑癌作用逆转为晚期促癌作用的原因。
SMAD7可以负向调控TGF-β信号，主要是因为SMAD7可以招募SMURF2E3连接酶使TGF-βⅠ型受体(TβRⅠ)发生泛素化降解，从而减弱TGF-β信号，因此SMAD7自身蛋白稳定性对于维持TGF-β信号的平衡有着重要意义。多种E3连接酶(包括ARKADⅠA和RNF12)均可以通过靶向SMAD7发生多聚泛素化来增强TGF-β信号转导。但是关于SMAD7的去泛素化修饰报道较少，具体的SMAD7去泛素化酶也不清楚。
在本课题中，我们发现在晚期肿瘤中，TGF-β受体的蛋白水平增加，主要是因为TβRⅡ和TβRⅠ的泛素化降解减少，导致了TGF-β信号的过度激活，从而促进肿瘤转移。一方面，FAF1通过招募VCP/E3连接酶复合体限制了细胞膜上的TβRⅡ的水平，从而抑制TGF-β信号的过度活化。而在肿瘤发展后期，生长因子(或原癌基因突变)诱导AKT活化，活化的AKT直接磷酸化FAF1的Ser582位点，破坏FAF1-VCP复合体，并减少脂膜上的FAF1。这一因素导致细胞表面TβRⅡ增加，促进了TGF-β诱导的SMAD和非SMAD信号转导。另一方面，随着癌症的发展，癌症患者体内的OTUD1表达丢失，SMAD7蛋白稳定性变差，对细胞膜上TβRⅠ的抑制作用减弱，从而增强了TGF-β信号。我们的发现描述了TβRⅡ被严格调控的机制，这是以前从未报道过的。同时，我们也揭示了OTUD1这个新的肿瘤转移抑制因子通过调控TGF-β信号抑制肿瘤转移的原因。这两方面内容结合起来，解释了TGF-β从早期的抑癌作用逆转为晚期促癌作用的原因。