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心肌梗死是现在全球范围内造成患者死亡最多的疾病之一。由于成人几乎不具有任何心肌再生能力，心肌梗死造成的心肌细胞损失无法恢复，患者发病后几乎不可能痊愈。但一些低等脊椎动物，如斑马鱼，即使成年后严重损伤的心脏也能完全再生。研究斑马鱼等模式动物心脏再生的过程，将为心肌梗死疾病治疗提供新的启示。
斑马鱼Δ113p53是一种N-端缺失的p53蛋白异构体，它与人类Δ133p53直系同源，在结构和功能上都具有高度的保守性。这种N-端缺失的p53异构体由位于p53第4内含子的启动子驱动，在DNA损伤胁迫下激活表达，受全长p53蛋白直接调控。Δ113p53/Δ133p53激活后不仅能够拮抗p53介导的细胞凋亡，而且还能促进DNA双链断裂修复；在细胞重编程过程中，Δ133p53促进诱导型多能干细胞形成并保证其遗传稳定性；在细胞培养过程中，Δ133p53还能抑制细胞复制性衰老。非常有意思的是，已有报道显示p53信号在小鼠心脏损伤时会被激活，但其在再生中的作用以及Δ113p53是否在斑马鱼心脏再生过程中被激活表达尚不得而知。
本论文针对这一科学问题，采用斑马鱼心室部分切除手术建立损伤模型，对Δ113p53在再生过程中的表达情况及其功能进行研究，取得以下结果：
1)我们发现，斑马鱼心室损伤后7-30天，Δ113p53在伤口附近的心肌细胞中被激活表达，并且它的激活依赖于全长p53，证明p53信号在斑马鱼心脏再生过程中同样被激活；利用自行构建的Tg(Δ113p53∶CreErt2)品系对表达Δ113p53的细胞进行细胞谱系示踪实验，证明心室损伤后Δ113p53+心肌细胞进行增殖并参与心脏再生。
2)利用Δ113p53M/M突变体研究其功能显示，与野生型相比，Δ113p53M/M突变体明显存在心脏再生缺陷，心室部分切除后不能完美再生；深入研究后发现，突变体中gata4+心肌细胞的激活和迁移与野生型相比没有显著差异，缺失Δ113p53也不造成DNA损伤积累、心肌细胞凋亡或心室中细胞衰老增加，但显著减少伤口附近增殖的心肌细胞数量。证明Δ113p53在心脏再生中具有促进心肌细胞增殖的功能。
3)已有的研究表明，心肌损伤会提高损伤区域H2O2水平从而促进斑马鱼心脏再生。我们最近的研究发现，低水平ROS对细胞分裂的促进作用依赖于p53途径：在低水平ROS胁迫下，Δ133p53协同p53转录激活抗氧化基因表达来维持ROS水平稳态，防止过高ROS对细胞造成伤害从而促进细胞存活。我们的实验结果显示，在手术后7-14天以及21天，Δ113p53M/M突变体心室中H2O2水平增加显著多于野生型中；进一步研究表明，在手术后14天，突变体心室中抗氧化基因gpx1a和sesn2的激活表达显著低于野生型中。证明Δ113p53通过促进抗氧化基因表达以维持ROS水平稳态，从而促进斑马鱼心脏再生。
总之，我们的研究不仅揭示了p53信号促进心脏再生作用的机制，而且对于研究ROS稳态在哺乳动物心肌再生中的作用有很重要的启示意义。
斑马鱼Δ113p53是一种N-端缺失的p53蛋白异构体，它与人类Δ133p53直系同源，在结构和功能上都具有高度的保守性。这种N-端缺失的p53异构体由位于p53第4内含子的启动子驱动，在DNA损伤胁迫下激活表达，受全长p53蛋白直接调控。Δ113p53/Δ133p53激活后不仅能够拮抗p53介导的细胞凋亡，而且还能促进DNA双链断裂修复；在细胞重编程过程中，Δ133p53促进诱导型多能干细胞形成并保证其遗传稳定性；在细胞培养过程中，Δ133p53还能抑制细胞复制性衰老。非常有意思的是，已有报道显示p53信号在小鼠心脏损伤时会被激活，但其在再生中的作用以及Δ113p53是否在斑马鱼心脏再生过程中被激活表达尚不得而知。
本论文针对这一科学问题，采用斑马鱼心室部分切除手术建立损伤模型，对Δ113p53在再生过程中的表达情况及其功能进行研究，取得以下结果：
1)我们发现，斑马鱼心室损伤后7-30天，Δ113p53在伤口附近的心肌细胞中被激活表达，并且它的激活依赖于全长p53，证明p53信号在斑马鱼心脏再生过程中同样被激活；利用自行构建的Tg(Δ113p53∶CreErt2)品系对表达Δ113p53的细胞进行细胞谱系示踪实验，证明心室损伤后Δ113p53+心肌细胞进行增殖并参与心脏再生。
2)利用Δ113p53M/M突变体研究其功能显示，与野生型相比，Δ113p53M/M突变体明显存在心脏再生缺陷，心室部分切除后不能完美再生；深入研究后发现，突变体中gata4+心肌细胞的激活和迁移与野生型相比没有显著差异，缺失Δ113p53也不造成DNA损伤积累、心肌细胞凋亡或心室中细胞衰老增加，但显著减少伤口附近增殖的心肌细胞数量。证明Δ113p53在心脏再生中具有促进心肌细胞增殖的功能。
3)已有的研究表明，心肌损伤会提高损伤区域H2O2水平从而促进斑马鱼心脏再生。我们最近的研究发现，低水平ROS对细胞分裂的促进作用依赖于p53途径：在低水平ROS胁迫下，Δ133p53协同p53转录激活抗氧化基因表达来维持ROS水平稳态，防止过高ROS对细胞造成伤害从而促进细胞存活。我们的实验结果显示，在手术后7-14天以及21天，Δ113p53M/M突变体心室中H2O2水平增加显著多于野生型中；进一步研究表明，在手术后14天，突变体心室中抗氧化基因gpx1a和sesn2的激活表达显著低于野生型中。证明Δ113p53通过促进抗氧化基因表达以维持ROS水平稳态，从而促进斑马鱼心脏再生。
总之，我们的研究不仅揭示了p53信号促进心脏再生作用的机制，而且对于研究ROS稳态在哺乳动物心肌再生中的作用有很重要的启示意义。