【摘 要】
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随着经济快速发展，人们生活水平得到有效提高，饮食习惯和生活方式发生巨大变化，导致越来越多的人患有代谢性疾病，如：肥胖症、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）等，这些疾病严重影响人们的生活质量，找到有效治疗靶点减轻患者病痛早已成为科学家亟待解决的问题。环指蛋白186（RING Finger Protein186，RNF186）作
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随着经济快速发展，人们生活水平得到有效提高，饮食习惯和生活方式发生巨大变化，导致越来越多的人患有代谢性疾病，如：肥胖症、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）等，这些疾病严重影响人们的生活质量，找到有效治疗靶点减轻患者病痛早已成为科学家亟待解决的问题。环指蛋白186（RING Finger Protein186，RNF186）作为环指（RING Finger，RNF）蛋白家族的一员，具有包含疾病编码变体的RING结构域和泛素化E3连接酶活性，该蛋白通过内质网应激作用调节众多炎症疾病的发生发展，如溃疡性结肠炎等。我们前期研究结果发现，ob/ob肥胖小鼠、db/db2型糖尿病小鼠及高脂饮食（high fat diet，HFD）诱导的肥胖（diet induced obesity，DIO）小鼠肝脏组织中RNF186表达水平与对照小鼠相比显著上调，体外实验证实在小鼠肝脏原代细胞中上调RNF186的表达诱导原代细胞内质网应激并降低了胰岛素敏感性。因此，RNF186表达水平变化可能与机体代谢紊乱相关。然而，RNF186在体内对机体代谢的具体调节机制尚不明确。为进一步探究RNF186与机体代谢之间的关系，我们构建了肝脏特异性敲除RNF186基因小鼠（RNF186CKO）。60%高脂饲料喂养小鼠约4个月，结果发现RNF186CKO实验鼠与RNF186flox/flox对照鼠相比，RNF186基因敲除小鼠在高脂饮食喂养下其葡萄糖耐受和胰岛素耐受都有明显改善，并且实验组小鼠与对照组相比体重较轻，实验组小鼠饥饿后血糖水平显著低于对照组小鼠。此外，我们发现RNF186CKO实验组小鼠经过高脂饮食喂养后其腹股沟白色脂肪组织（inguinal white adipose tissue，iWAT）和皮下脂肪组织（subcustaneous adipose tissue，SAT）与对照小鼠相比重量显著降低。HE染色和油红染色显示，肝脏的变性损伤和脂肪堆积程度RNF186CKO实验鼠与RNF186flox/flox对照鼠相比明显改善。机制上我们初步发现特异性敲除肝脏RNF186基因后显著增加了白色脂肪组织中脂肪降解关键基因围脂滴蛋白1（perilipin-1，Plin1）和脂肪甘油三酯脂酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）的表达，从而促进实验小鼠白色脂肪的降解。综上所述，我们证实，RNF186通过调控脂肪组织中的脂肪分解从而参与机体代谢的调节。糖尿病小鼠和肥胖小鼠肝组织中RNF186基因表达上调可能是引起糖脂代谢紊乱的原因之一。RNF186有可能是治疗NAFLD和肥胖症的一个重要潜在靶点。
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