小胶质细胞动态特性的调节研究与环境因素在血液发育中的调控作用

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小胶质细胞是中枢神经系统中的重要的免疫细胞。在生理状态下的中枢神经系统中,小胶质细胞通常以“静息态”形式存在,通过不断伸缩运动的枝衩样突起蠕动来探索感知周边微环境。在受到损伤的病理状态下,小胶质细胞的形态变化成为“激活态”。越来越多的报道表明,小胶质细胞静息条件下的动态性在神经元的发育和维持其稳态的过程中发挥重要的功能,然而调控小胶质细胞形态变化的机制尚不清楚。在这部分工作中,我们利用斑马鱼胚胎活体实时成像系统配合三维重构技术定量分析小胶质细胞形态,结果发现β-arrestin1,一种广泛调控多种信号通路中的架构蛋白,参与调控小胶质细胞的形态变化。抑制β-arrestin1可以使静息态的细胞增大,细胞枝权状突起增多,细胞蠕动的形变速率降低。并且会增加激活态细胞的吞噬率。在小胶质细胞中特异性表达β-arrestin1,这些形态和功能的变化可以部分恢复。此外,根据斑马鱼脑中小胶质细胞的形态和功能,我们试图利用BV2细胞建立体外细胞因子、形态和运动功能分析,并检测了可以促进神经发生且抑制神经炎症的传统中药提取物姜黄素对于细胞运动和形态的影响,并对应斑马鱼体内的小胶质细胞动态表型和功能进行分析,结果显示,有抑制神经炎症和促进神经发生作用的姜黄素可以抑制BV2细胞迁移速率且细胞形态变圆,在斑马鱼活体实验结果显示,姜黄素处理可以增加小胶质细胞的吞噬作用且运动减慢。综上所述,我们的工作揭示了β-arrestin1对静息态小胶质细胞动态的细胞自主性调控作用和姜黄素对小胶质细胞的形态和运动的调节作用。  在生物体的生长发育过程中,基因和环境因素共同的作用下,决定了生物个体的性状表现。G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCR)是细胞膜表面最大的受体家族,行使着接受和传递外界信号到胞内的功能。它们是目前最广泛的药物研究与开发靶点,在细胞运动、趋化、凋亡等生命活动中都有重要的调节作用,但GPCR在脊椎动物胚胎发育中的调控作用尚不明了。通过生物信息学分析,我们发现凝血酶受体在胚胎早期发育过程中表达明显上调,且与血液发育呈显著负相关。以药理学和遗传学方法抑制凝血酶受体可以促进斑马鱼的成熟性造血过程。进一步的机制研究表明,凝血酶受体可以通过RhoA/ROCK信号通路影响内皮血液转化(Endothelial to Hematopoietic Transition,EHT),从而影响了斑马鱼胚胎的造血生成。我们的结果首次揭示了凝血酶受体在血液发育中的重要调控机制,发现了一个重要的EHT调控机制。从而为提高体外血液分化效率,治疗先天性血液疾病提供了新颖的解决思路。此外,除了基因的先天性作用,表观遗传学的调控是受到环境因素影响以后,改变生物体表型的最终因素。因此,我们又进行了影响表观遗传学的药物和环境有机污染物甲醛(Formaldehyde,FA)在血液发育的过程中的调控作用及机制的研究。甲醛处理过的斑马鱼胚胎,会出现胚胎期髓系发育异常,发育至成年部分个体会出现腹部膨胀和肿瘤的表型,血液系统各谱比例系恢复正常。这一结果为探索甲醛诱发血液疾病的过程及机制研究提供了新颖的解决思路。
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