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阿尔兹海默症(Alzheimers disease，AD)是一种进行性神经退行性疾病，是最常见的痴呆类型[1]。早期的阿尔兹海默症患者表现为记忆力减退和认知能力下降，并逐步发展为语言及空间认知能力的缺失[2]。阿尔兹海默病具有两个最明显的病理特征:淀粉样蛋白斑(Amyloidβplaques)和神经纤维缠结(Neurofibrillary tangles，NTFs)[2,3]。近年来的研究中表明，线粒体功能和动力学受损在神经退行性疾病的发病机制中起着至关重要的作用[4]。在AD患者中神经元中线粒体的损伤早于淀粉样蛋白斑的形成[4]，这就说明线粒体损伤可能在AD病理过程中起着十分关键的作用。
绝大多数AD是散发性的，只有极少数的患者是涉及遗传突变的家族性AD[2,5]。而在家族性AD患者中，最常见的基因突变是涉及APP、PSEN1、PSEN2三个基因的突变[5]。PSEN1基因编码的Presenilin1(PS1)蛋白是γ分泌酶的一个亚基，其主要功能是作为γ分泌酶的催化亚基参与细胞内生理活动[6]。近年来许多的研究表明PS1蛋白与线粒体有十分密切的联系，鉴于PS1蛋白和线粒体在AD病理机制中起着的关键作用，PS1与线粒体的关系很值得我们深入探究。
首先我们通过免疫荧光的方式发现PS1与线粒体存在共定位。同时利用直接分离组织线粒体的方式，我们在PSKO的HEK293细胞中过表达N端带Flag标签的PS1，通过纯化线粒体确定了PS1N端片段在线粒体上的定位。
为了阐明PS1对线粒体的影响，我们在HEK293细胞中分析了PS1对细胞线粒体动态的影响。我们发现敲除PS1不会造成HEK293细胞线粒体形态的变化，而过表达PS1或是其野生型突变会造成HEK293细胞线粒体数量减少和过度融合。同时我们发现敲除PS1会对HEK293细胞线粒体功能产生影响:敲除PS1会造成细胞线粒体膜电势降低、ATP合成减少，还会造成呼吸链复合物Ⅳ和复合物Ⅱ蛋白水平的下调。
为了进一步探明PS1影响线粒体动态和功能的机制，我们检测了PS1与线粒体相关蛋白的相互作用。通过Co-IP实验我们发现了PS1与线粒体分裂相关蛋白DRP1的存在相互作用，进一步的实验确定PS1N端前80个氨基酸是二者相互作用的关键结构域。
PS1是家族性AD中的关键蛋白，其在细胞内参与多个代谢过程，参与调节生长发育等的多个信号通路，我们的实验结果表明PS1与线粒体的动态和功能有着密切的关系。近年来的研究也表面线粒体损伤在AD的病理机制中占据关键位置。因此探明PS1对线粒体功能的影响，可能为弄清楚AD病理机制提供的新思路。
绝大多数AD是散发性的，只有极少数的患者是涉及遗传突变的家族性AD[2,5]。而在家族性AD患者中，最常见的基因突变是涉及APP、PSEN1、PSEN2三个基因的突变[5]。PSEN1基因编码的Presenilin1(PS1)蛋白是γ分泌酶的一个亚基，其主要功能是作为γ分泌酶的催化亚基参与细胞内生理活动[6]。近年来许多的研究表明PS1蛋白与线粒体有十分密切的联系，鉴于PS1蛋白和线粒体在AD病理机制中起着的关键作用，PS1与线粒体的关系很值得我们深入探究。
首先我们通过免疫荧光的方式发现PS1与线粒体存在共定位。同时利用直接分离组织线粒体的方式，我们在PSKO的HEK293细胞中过表达N端带Flag标签的PS1，通过纯化线粒体确定了PS1N端片段在线粒体上的定位。
为了阐明PS1对线粒体的影响，我们在HEK293细胞中分析了PS1对细胞线粒体动态的影响。我们发现敲除PS1不会造成HEK293细胞线粒体形态的变化，而过表达PS1或是其野生型突变会造成HEK293细胞线粒体数量减少和过度融合。同时我们发现敲除PS1会对HEK293细胞线粒体功能产生影响:敲除PS1会造成细胞线粒体膜电势降低、ATP合成减少，还会造成呼吸链复合物Ⅳ和复合物Ⅱ蛋白水平的下调。
为了进一步探明PS1影响线粒体动态和功能的机制，我们检测了PS1与线粒体相关蛋白的相互作用。通过Co-IP实验我们发现了PS1与线粒体分裂相关蛋白DRP1的存在相互作用，进一步的实验确定PS1N端前80个氨基酸是二者相互作用的关键结构域。
PS1是家族性AD中的关键蛋白，其在细胞内参与多个代谢过程，参与调节生长发育等的多个信号通路，我们的实验结果表明PS1与线粒体的动态和功能有着密切的关系。近年来的研究也表面线粒体损伤在AD的病理机制中占据关键位置。因此探明PS1对线粒体功能的影响，可能为弄清楚AD病理机制提供的新思路。