芍药甘草复方效应组分释药行为配伍研究

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中药复方的核心是合理的配伍,效应可出现在中药用药的药动学环节、药效学环节。中药复方的研究体现了化学成分的有机配伍和多环节、多靶点的协同作用。但目前少见从药剂学环节充分体现中药复方配伍内涵的研究报道。 芍药甘草汤源于张仲景的《伤寒论》,由白芍、甘草组成,具有明显的解痉镇痛作用。其组方严谨,疗效确切。本课题旨在采用制剂技术和方法改变复方中效应组分的释药行为,通过影响组分的体内过程而起到延长生物效应的作用,将中药复方配伍理论及其作用通过中药效应组分的不同释药行为得到最大限度的体现和发挥,其目的为传统中药复方能以现代制剂形式走入医药市场提供研究思路和方法。主要研究工作如下: 1.采用HPLC、UV方法对芍药甘草效应组分及释药单元中芍药苷、甘草酸、甘草总黄酮进行了定量研究,同时对各释药单元的释放度进行了考察。以上方法灵敏准确,简单实用,为本课题的研究提供了可靠的检测手段。 2.采用正交设计方法研究了芍药甘草复方效应组分配伍含药血清对ACh所致大鼠胃底环行肌条收缩的影响和芍药甘草复方效应组分配伍对催产素所致痛经模型大鼠血浆前列腺素PGE<,2>的影响,确定了芍药甘草复方效应组分的最佳配比即含芍药苷效应组分、含甘草酸效应组分与含甘草总黄酮效应组分为1:1:2;方差分析表明含芍药苷效应组分、含甘草酸效应组分与含甘草总黄酮效应组分具有显著性影响;确证性实验表明芍药甘草复方效应组分的用量与解痉作用呈正相关,用量越大,作用越强。同时含芍药苷效应组分、含甘草酸效应组分及含甘草总黄酮效应组分间具有明显的协同作用,为释药单元处方设计提供依据。 3.对含芍药苷效应组分、含甘草酸效应组分、含甘草总黄酮效应组分制剂处方设计前的表观溶解度、粉体学性质进行了测试。结果表明,含芍药苷效应组分溶解度不受pH影响,在0.1mol/L盐酸溶液、蒸馏水、pH6.8磷酸盐缓冲液中均具有较好的溶解度;含甘草酸效应组分、含甘草总黄酮效应组分溶解度受pH影响,在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶解度更大。测定了芍药、甘草复方效应组分在不同表面活性剂pH6.8磷酸盐缓冲液中溶解度,含芍药苷效应组分及含甘草酸效应组分与在pH6.8PBS溶液中的溶解度变化不大;含甘草总黄酮效应组分在1.0%SDS-pH6.8PBS溶液的表观溶解度较大。 4.采用挤出滚圆法制备了含芍药苷效应组分、含甘草酸效应组分及含甘草总黄酮效应组分速释微丸,以Eudiagit RS100/RL100为包衣材料,采用mini Glatt流化床制备了缓释微丸。在单因素考察的基础上以各时间点释放度及相似因子法(f<,2>)为评价指标,筛选了微丸制备的处方工艺。并分别采用零级、一级、Higuchi及Peppas方程对释药曲线拟合,进行释药机理的探讨。结果表明,药物释放行为符合Higuchi方程和Peppas方程。 5.以药效为指导,以时-效曲线下面积表征药效强度,采用直接试验设计法,通过释药单元配伍的芍药、甘草复方效应组分微丸含药血清对ACh所致大鼠胃底环行肌条收缩影响的研究,优化芍药甘草复方效应组分释药单元配伍,得到的释药单元配伍优化处方即效应组分释药单元复方,其最佳配伍为由含芍药苷效应组分缓释微丸、含甘草酸效应组分缓释微丸和含甘草总黄酮效应组分速释微丸组成。 6.对效应组分释药单元复方进行药效学比较研究,结果表明效应组分释药单元复方含药血清能抑制ACh所致大鼠胃底环行肌条收缩,其Tmax为8h,Emax最大抑制率为29.32%,对照制剂芍药甘草汤的Tmax为4h,Emax最大抑制率为31.70%,比对照制剂的Tmax延长了4个小时,优于原方;效应组分释药单元复方能降低痛经模型大鼠血浆PGE<,2>含量,与模型组具有显著性差异。
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