【摘 要】
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目的：研究肌苷对Tourette综合征(TS)模型大鼠脑组织多巴胺D2受体(dopamine D2 receptor，DAD2R)和多巴胺转运蛋白(dopaminetransporter，DAT)的影响，探讨肌苷治疗TS可能的作用机制；比较各治疗组大鼠刻板行为的改善情况，评价肌苷的治疗疗效，为临床治疗TS提供相应依据。方法：1、实验分组：将64只SPF级雄性SD大鼠随机分为：正常对照组、模型组、阳
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目的：研究肌苷对Tourette综合征(TS)模型大鼠脑组织多巴胺D2受体(dopamine D2 receptor，DAD2R)和多巴胺转运蛋白(dopaminetransporter，DAT)的影响，探讨肌苷治疗TS可能的作用机制；比较各治疗组大鼠刻板行为的改善情况，评价肌苷的治疗疗效，为临床治疗TS提供相应依据。
方法：1、实验分组：将64只SPF级雄性SD大鼠随机分为：正常对照组、模型组、阳性对照组(氟哌啶醇0.5mg/kg)、联合用药组A(氟哌啶醇0.3mg/kg+肌苷320mg/kg)、联合用药组B(氟哌啶醇0.25mg/kg+肌苷320mg/kg)、联合用药组C(氟哌啶醇0.3mg/kg+肌苷240mg/kg)、联合用药组D(氟哌啶醇0.25mg/kg+肌苷240mg/kg)、肌苷组(肌苷320mg/kg)，每组各8只大鼠。2、建立动物模型：选择Diamond等创立的神经毒素全身用药法建立TS大鼠模型。3、刻板行为评分：从实验第8天开始，给各组大鼠分别灌服不同剂量的生理盐水、氟哌啶醇和(或)肌苷，1次/天，共28天。与此同时，采用双盲法对大鼠刻板行为进行评分。4、检测指标：4.1酶联免疫吸附法(ELISA)检测大鼠脑组织DAD2R和DAT的含量。4.2原位杂交法检测大鼠脑组织DAD2R mRNA的表达。4.3眼球组织病理检查(HE染色，光镜检查)。
结果：1、肌苷对TS模型大鼠刻板行为(近期和远期)的影响：给药7天和28天，各治疗组大鼠刻板行为的评分与模型组相比明显降低(P<0.05)；给药7天，各治疗组间的评分差异无统计学意义(P>0.05)；给药28天，肌苷组大鼠刻板行为的评分高于氟哌啶醇组和联合用药组A、B(P<0.05)，而与联合用药组C、D的差异无统计学意义(P>0.05)。2、肌苷对TS模型大鼠脑组织DAD2R含量的影响：模型组DAD2R的含量高于正常对照组(P<0.05)：各治疗组DAD2R的含量与模型组相比明显降低(P<0.05)；肌苷组DAD2R的含量高于氟哌啶醇组和各联合用药组(P<0.05)，而与正常对照组之间差异无统计学意义(P>0.05)。3、肌苷对TS模型大鼠脑组织DAT含量的影响：模型组与氟哌啶醇组DAT的含量低于正常对照组(P<0.05)，肌苷组DAT的含量高于正常对照组(P<0.05)；肌苷组DAT的含量高于模型组、氟哌啶醇组以及联合用药组A、C、D(P<0.05)，而与联合用药组B之间差异无统计学意义(P>0.05)。4、肌苷对大鼠脑组织DAD2R mRNA表达的影响：4.1光镜下各组大鼠脑组织DAD2R阳性细胞的分布：可见DAD2R阳性细胞的细胞核和(或)细胞浆呈棕黄色，广泛分布于大脑皮质、海马和纹状体等处，在皮质的分布最为密集。DAD2R阳性细胞呈圆形、锥体形或不规则形，有些DAD2R阳性细胞有突起，这些突起向各个方向伸展，无明显的方向性。尤以模型组DAD2R阳性细胞分布最为密集。4.2大鼠脑组织DAD2R mRNA表达的比较：模型组DAD2R阳性细胞比率高于正常对照组(P<0.05)：各治疗组DAD2R阳性细胞比率低于模型组(P<0.05)；肌苷组DAD2R阳性细胞比率高于氟哌啶醇组和联合用药组A、C(P<0.05)，而与正常对照组和联合用药组B、D之间差异无统计学意义(P>0.05)。5、各组大鼠眼出血发生率的比较：5.1大鼠眼出血肉眼观察：连续给药28天后发现：氟哌啶醇组眼出血的发生率高于联合用药组A、C，但三组间差异无统计学意义(P>0.05)；其余各组均未出现该不良反应。5．2大鼠出血眼球病理检查：角膜上皮增厚、炎细胞弥漫性浸润；巩膜炎细胞浸润，血管破裂出血；角膜巩膜交界处炎细胞浸润，血管高度扩张、破裂出血；视网膜正常梳状纹理消失、内界炎症反应性匀质样粉染物质沉积，细胞排列紊乱。
结论：1、模型组DAD2R的含量高于正常对照组，而DAT的含量低于正常对照组，表明TS模型大鼠刻板行为的发生与中枢DAD2R超敏感有关。2、肌苷组DAD2R的含量低于模型组，而与正常对照组之间差异无统计学意义；DAT的含量高于模型组与正常对照组。推测肌苷改善TS模型大鼠的刻板行为的作用机制并非直接拮抗DAD2R，而是通过促进多巴胺释放和转运，起到类似于DAD2R拮抗剂的作用。3、通过给药7天和28天大鼠刻板行为评分的比较，推断肌苷的远期治疗效果可能不如氟哌啶醇以及小剂量氟哌啶醇与肌苷的联合应用。4、小剂量氟哌啶醇与大剂量肌苷联合应用不但作用机制有协同作用，而且可以降低氟哌啶醇副反应的发生率。因此，临床治疗TS推荐采用小剂量氟哌啶醇与大剂量肌苷联合应用的方案。
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