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研究背景2019年,包括了 204个国家和地区的369种疾病和伤害的全球疾病负担研究显示,心血管疾病和癌症分别占据前2位,对全球的健康产生了重大影响。中国拥有数量庞大的心血管疾病和癌症患者。面临着重大的疾病负担威胁,如何合理有效的预防心血管疾病和癌症是目前我国迫切解决的问题。尽管,已有部分观察性流行病学研究表明,公认的健康风险因素包括肥胖、血糖和胰岛素相关变量是心血管疾病和癌症发生和发展的风险因素,然而既往研究也普遍存在结果的不一致性。由于观察性流行病学研究中,暴露与结局间的关联难以避免由混杂因素和反向因果效应所导致的偏差,导致产生虚假关联,无法获取暴露与结局间真实的因果关系及效应。因此,肥胖、血糖和胰岛素相关变量是否与心血管疾病和癌症的发生发展存在因果关系,尚存争议。孟德尔随机化（Mendelian randomization,MR）是一种利用单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism,SNP）,无偏地检验或估计暴露与结局之间的因果关联的方法。随着全基因组关联研究的持续发展,孟德尔随机化已被广泛应用于医学研究中因果关系的判定。研究方法本研究采用两样本孟德尔随机化方法检验并评估了血糖相关变量包括空腹血糖（Fasting blood glucose,FBG）、餐后 2 小时血糖（2-hour postprandial blood glucose,2hGlu）及糖化血红蛋白（Glycosylated hemoglobin,HbA1c）,胰岛素相关变量包括空腹胰岛素（Fasting insulin,FI）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）,以及肥胖替代指标包括体重指数（Body mass index,BMI,量化整体肥胖）和经 BMI 调整后的腰臀比（Waist-to-hip ratio adjusted for BMI,WHRadjBMI,量化腹型肥胖）对12种心血管疾病（高胆固醇血症、高血压、冠心病、缺血性卒中、深静脉血栓、心肌梗塞、心绞痛、肥厚型心肌病、血栓性静脉炎、下肢静脉曲张、心房颤动和扑动、心源性卒中）和26种癌症（基底细胞癌、胆囊癌、恶性黑色素瘤、口咽癌、ER+乳腺癌、ER-乳腺癌、子宫内膜癌、子宫内膜样卵巢癌、高度浆液性卵巢癌、低度浆液性卵巢癌、浸润性粘液性卵巢癌、卵巢透明细胞癌、宫颈癌、肺鳞癌、肺腺癌、肾细胞癌、前列腺癌、成神经细胞瘤、直肠癌、小肠癌、胰腺癌、结肠癌、甲状腺癌、胶质瘤、佩吉特病、膀胱癌）的因果效应,同时,也评估了肥胖对血糖和胰岛素相关变量的因果效应。所有数据来源于欧洲人群GWAS数据库。首先,基于FBG（N=140,595）、2hGlu（N=42,854）、HbA1c（N=123,665）、FI（N=98,210）、HOMA-IR（N=37,037）、BMI（N=806,834）和 WHRadjBMI（N=694,649）的全基因组关联研究（Genome wide association study,GWAS）汇总统计数据,筛选暴露因素的工具变量（P≤5×10-8,r2＜0.001,遗传距离≥10000 kb）并通过F统计量评价工具变量的强度;接下来采用一系列孟德尔随机化方法（Wald 比值法、逆方差加权法、MR-Egger法、加权中位值法和MR-PRESSO法）进行因果效应的推断;利用Cochran’s Q检验和I2统计量进行异质性检验;通过MR-Egger法和MR-PRESSO法进行基因水平多效性检验;最后通过留一法（Leave-one-out）进行敏感性分析以检测结果的稳健性。研究结果经筛选,分别有 44、7、37、13、8、546和 330 个 SNP 作为 FBG、2hGlu、HbA1c、FI、HOMA-IR、BMI以及WHRadjBMI的工具变量,其F值分别为63.58、112.71、16.67、14.89、7.59、88.22 以及 98.38,除 HOMA-IR 外,其余 6个暴露因素的弱工具变量偏倚均可忽略。血糖相关变量对心血管疾病和癌症的因果效应。在血糖相关变量中,FBG和2hGlu的上升仅对心绞痛发生风险的上升[OR:1.005;95%CI:1.000-1.009 vs.OR:1.007;95%CI:1.002-1.013]具有微弱的因果关联,与其他心血管疾病均无因果关联。然而HbA1c的上升则与多种心血管疾病包括冠心病[OR:1.662;95%CI:1.298-2.129]、心肌梗塞[OR:1.54;95%CI:1.199-1.979]、高胆固醇血症[OR:1.054;95%CI:1.03-1.08]、高血压[OR:1.046;95%CI:1.011-1.083]和心绞痛[OR:1.013;95%CI:1.004-1.022]发生风险的上升均具有显著关联。在血糖与26种癌症的因果效应分析中,仅2hGlu的上升与ER-乳腺癌[OR:1.216;95%CI:1.075-1.375]发病风险的增加具有因果关联,FBG和HbA1c与本研究中26种癌症的发病风险均无显著因果关联。胰岛素相关变量对心血管疾病和癌症的因果效应。在胰岛素相关变量中,HOMA-IR仅与高胆固醇血症发生风险的下降有因果关系,与包括高血压、冠心病和MI等其它心血管疾病之间未发现任何因果关联。与之相比,FI与心血管疾病的因果关联更大。FI的上升增加了冠心病[OR:2.159;95%CI:1.433-3.253]、心肌梗塞[OR:1.873;95%CI:1.224-2.866]、高血压[OR:1.144;95%CI:1.058-1.238]、深静脉血栓[OR:1.018;95%CI:1.005-1.030]和肥厚性心肌病[OR:1.001;95%CI:1.000-1.003]的发生风险。胰岛素相关变量与多种癌症的发生风险具有显著的因果关联。其中,FI和HOMA-IR的上升均显著增加了高度浆液性卵巢癌的发生风险[OR:1.873;95%CI:1.006-3.486 vs.OR:1.958;95%CI:1.07-3.583],此外,FI和HOMA-IR的上升分别与肺鳞癌[OR:3.171;95%CI:1.118-8.994]和ER+乳腺癌[OR:1.354;95%CI:1.014-1.808]发生风险的上升具有显著的因果关联。肥胖对心血管疾病和癌症的因果效应。与血糖和胰岛素相关变量相比,肥胖与心血管疾病和癌症间的因果关联更大。BMI与WHRadjBMI的上升均与多种心血管疾病包括高血压[OR:1.125;95%CI:1.115-1.135 vs.OR:1.065;95%CI:1.053-1.078]、冠心病[OR:1.538;95%CI:1.44-1.644 vs.OR:1.332;95%CI:1.221-1.453]、高胆固醇血症[OR:1.039;95%CI:1.033-1.045 vs.OR:1.049;95%CI:1.041-1.056]、心绞痛[OR:1.018;95%CI:1.015-1.02 vs.OR:1.012;95%CI:1.008-1.015]、心肌梗塞[OR:1.515;95%CI:1.41-1.628 vs.OR:1.331;95%CI:1.214-1.459]发病风险的增加具有显著的因果关联。缺血性卒中的发病风险增加[OR:1.288;95%CI:1.115-1.488]仅与WHRadjBMI的上升具有因果关联,与BMI不具有因果关联,提示体脂的分布影响心血管疾病的发生风险。肥胖与癌症的因果分析表明,BMI与多种癌症的发生风险具有因果关联。其中,BMI的上升与肺鳞癌[OR:1.462;95%CI:1.236-1.729]、子宫内膜样卵巢癌[OR:1.239;95%CI:1.034-1.485]、子宫内膜癌[OR:1.001;95%CI:1-1.002]及肾细胞癌[OR:1.001;95%CI:1-1.002]发生风险的升高和 ER+乳腺癌[OR:0.868;95%CI:0.812-0.927]、ER-乳腺癌[OR:0.857;95%CI:0.784-0.936]、前列腺癌[OR:0.999;95%CI:0.997-1]和恶性黑色素瘤[OR:0.998;95%CI:0.997-1]发生风险的降低具有显著的因果关联。WHRadjBMI同样会降低ER+乳腺癌的发生风险[OR:0.889;95%CI:0.824-0.959],然而与BMI不同的是,WHRadjBMI会降低肺鳞癌的发生风险[OR:0.787;95%CI:0.643-0.962]。表明体脂的分布对癌症发生风险的因果效应同样存在不同。肥胖对血糖和胰岛素相关变量的因果效应。无论是BMI还是WHRadjBMI均与血糖和胰岛素相关变量的上升具有显著的因果关联。值得注意的是BMI对血糖指标 FBG[OR:1.081;95%CI:1.062-1.099 vs.OR:1.024;95%CI:1.004-1.045]和胰岛素相关变量包括FI[OR:1.181 95%CI:1.157-1.207 vs.OR:1.128 95%CI:1.100-1.157]和 HOMA-IR[OR:1.223;95%CI:1.190-1.258 vs.OR:1.129;95%CI:1.091-1.169]的因果效应高于WHRadjBMI对FBG和胰岛素相关变量的因果效应;然而,WHRadjBMI 对血糖相关变量包括 2hGlu[OR:1.282;95%CI:1.076-1.527 vs.OR:1.192;95%CI:1.043-1.363]和 HbA1c[OR:1.054;95%CI:1.037-1.072 vs.OR:1.049;95%CI:1.036-1.063]的因果效应值高于BMI对血糖相关变量的效应。提示体脂的分布对血糖和胰岛素的调控存在不同的因果效应。结论本研究通过两样本孟德尔随机化方法对血糖、胰岛素相关变量及不同类型肥胖与心血管疾病及癌症之间的复杂的因果关联进行了系统的研究和比较,同时分析了肥胖对血糖和胰岛素相关变量间的因果效应。1、HbA1c的升高与多种心血管疾病发生风险的增加均具有显著因果关联。除2hGlu的升高与ER-乳腺癌发病风险增加具有因果关联外,FBG和HbA1c与26种癌症的发病风险均无任何因果关系。2、胰岛素升高与多种心血管疾病和癌症的发生风险增加具有显著因果关联。3、BMI与WHRadjBMI的上升与多种心血管疾病发生风险的增加具有显著的因果关联,其中,WHRadjBMI上升对缺血性卒中发病风险的增加有着尤为显著的因果效应。4、BMI的上升与多种癌症的发病风险增加具有因果关联;但BMI和WHRadjBMI的上升降低了乳腺癌的发病风险。5、BMI与WHRadjBMI的上升均与血糖和胰岛素升高具有显著的因果关联。因此,我们认为,空腹血糖和餐后2小时血糖与大部分心血管疾病和癌症之间并没有直接的因果关系,其间的相关性更多的是由高血糖所致的代谢改变等其它危险因素介导的。高胰岛素血症是独立的危险因素,在病因学中具有重要作用,观察性研究中糖尿病与心血管疾病和特定癌症发病风险的相关性可能是由于胰岛素抵抗或高胰岛素血症驱动的。但长期以来,胰岛素的危害在临床治疗上正在被忽视,本研究结果提示我们应该把缓解胰岛素抵抗和避免高胰岛素血症作为糖尿病血管并发症的治疗和预防重要措施,重视内源性胰岛素和外源性胰岛素对机体的影响,强化高胰岛素血症防治的理念,从公共卫生和临床实践的角度来说,这对于预防心血管疾病和癌症的发生具有更重要的意义。肥胖不仅与多种心血管疾病和癌症的发生风险增加具有因果关联,而且与血糖和胰岛素升高具有显著的因果关联,从新的视角证明,肥胖是高胰岛素血症、糖尿病、心血管疾病及癌症的源头性危险因素。一方面通过脂肪因子、介导免疫细胞反应等发挥直接作用,另一方面通过引起机体代谢紊乱、胰岛素抵抗等对两类疾病产生着间接影响。因此,对于合并心血管疾病和癌症的肥胖患者的治疗,减重是首要的。本研究将胰岛素和血糖水平与多种心血管疾病和癌症风险的增加联系起来,并从因果关系上全面评价了肥胖对高胰岛素血症、糖尿病、心血管疾病和癌症的广泛影响,为肥胖和血糖、胰岛素相关特征在两大类疾病病因学中的重要作用提供了有力的证据。