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目的:比较10种斑蝥素衍生物抗最大电休克惊厥作用，筛选高效抗惊厥化合物。研究胺甲氧斑蝥素(AMOC)的抗惊厥作用、毒性及其体存药效动力学。建立电刺激大鼠坐骨神经和青霉素(PNC)协同诱发痫性放电惊厥模型，观察AMOC对该模型的对抗作用及对皮层脑电图(EcoG)、诱发电位(CEP)、γ—氨基丁酸(GABA)和GABAB受体的影响，探讨AMOC抗癫痫作用的受体机制。
方法:(1)建立经典的小鼠最大电休克(MES)模型，测定10种斑蝥素衍生物抗最大电休克作用；以卡马西平(CBZ)、托吡酯(TPM)为阳性对照，分析灌胃(ig)小鼠不同剂量AMOC的量效和时效关系，按Bliss法计算抗MES的ED50，比较其效价强度和效能；采用戊四唑(MET)惊厥模型，比较AMOC、CBZ、TPM的惊厥潜伏期、抗惊厥率；采用转轮法，分析灌胃(ig)小鼠AMOC、CBZ、TPM后的中枢神经系统(CNS)毒性作用，按Bliss法计算TD50，比较各药的毒性大小；(2)采用药效法，运用数学模式及参数来模拟各药在体内的药效动力学过程；(3)采用电刺激坐骨神经和PNC协同诱发大鼠惊厥模型，丙戊酸钠(Valproate，VPA)为阳性对照，以惊厥潜伏期和Racine痫性行为学分级作为评定药效指标，RM6240C型多道生物信号采集处理系统同步记录惊厥大鼠EcoG和CEP，分析灌胃AMOC(0．044g·kg-1，0．175·kg-1)后的抗惊厥作用及对EcoG痫样波潜伏期、频率、最高振幅和CEP振幅的影响。同时采用免疫组化技术，测定灌胃两种剂量AMOC后惊厥大鼠脑皮层和海马区GABA和GABAB受体蛋白量的变化。
结果:(1)10种斑蝥素衍生物中，胺甲基斑蝥素(4—胺基-2-甲基斑蝥素，4—Amino-2-Methyl—Cantharidinimide)和胺甲氧基斑蝥素(4—胺基-2-甲氧基斑蝥素，4—Amino-2-MethoxyCantharidinimide，AMOC)对MES发作具有较强的对抗作用，抗惊率均达100％；(2)AMOC、CBZ、TPM抗MES发作的量效均呈正相关性，抗惊率分别为：AMOC100％，CBZ100％，TPM90％；ED50分别为AMOC(0.0529g·kg-1)，CBZ(0.016g·kg-1)，TPM(0.22g·kg-1)；(3)AMOC、CBZ、TPM均可延长MET惊厥潜伏期，数值依次为：AMOC(13.7±5.68min，抗惊率60％)，TPM(9.57±4.47min，抗惊率30％)，CBZ(9.51±2.52min，抗惊率30％)，与对照组比较均具有显著性差异(P皆＜0.01)；(4)AMOC、CBZ、TPM均有CNS毒性，其TD50值依次为：AMOC(0.611g·kg-1)、TPM(0．492g·kg-1)、CBZ(0．141g·kg-1)；(5)药效动力学研究结果：各药的最小起效剂量由低到高为：CBZ、AMOC、TPM；AMOC和CBZ约12min达峰而TPM2h达峰；三药的半效期和药效作用持续均相似，后者均为12h左右；消除速率常数AMOC小于其它两药；(6)AMOC和VPA均能减轻PNC诱发惊厥大鼠痫性发作程度，明显延长大鼠惊厥潜伏期，与PNC组比较均有显著性差异(P＜0.01)。(7)灌胃两种剂量AMOC可明显延长痫性放电潜伏期(6.13±0.51min)，减少相同时间内痫样波频率(33.17±8.80min-1)，降低最高振幅(1.22±0.26mV)和诱发电位振幅，与PNC组相比有显著性差异(P＜0.01)；(8)免疫组化测定结果：皮层部位：大剂量AMOC组和VPA组大鼠GABA含量分别为151601.2±23466.5、117654.3±25305.1，较正常组(88129.1±17370.3)和模型组(86352.6±12370.0)升高，GABAB受体蛋白表达量亦显著增高，均具有统计学意义(P皆＜0.05)；小剂量AMOC组GABA含量和GABAB受体蛋白表达量虽然均较正常组和模型组升高，但均无统计学意义(P皆＞0.05)。海马部位：大、小剂量AMOC组和VPA组大鼠脑内GABA表达量虽然均较正常组和模型组含量在数值上升高，但均无统计学意义(P皆＞0.05)，而大、小剂量AMOC和VPA组大鼠海马区GABAB受体蛋白表达量均显示增高，分别与正常对照组和模型对照组比较，均具有统计学意义(P皆＜0.05)。
结论:(1)10种斑蝥素衍生物中AMOC和AMC抗MES作用最强，值得做进一步研究。其中AMOC的抗惊厥效能比托吡酯强而与卡马西平相似，效价强度较托吡酯大而较卡马西平小；(2)AMOC可对抗MET发作，其效能较托吡酯和卡马西平均高；(3)AOMC、卡马西平、托吡酯均有CNS毒性，其中AMOC的TC50值最大，说明其毒性最小，而卡马西平的TC50值最小，说明其毒性最大；(4)AMOC的最小起效剂量比卡马西平大而比托吡酯小；达峰时间与卡马西平相似而比托吡酯快；三药的半效期和作用持续时间相似而AMOC消除较慢。(5)AMOC可延长电刺激坐骨神经和青霉素协同诱发大鼠惊厥发作潜伏期，减轻发作程度。明显延长痫性放电潜伏期，减少痫样波频率，降低痫样波最大振幅和诱发电位振幅，产生显著抗惊厥作用。同时提高皮层和海马区的GABA的含量和GABAB受体含量，这可能就是AMOC抗惊厥作用的作用机理。