【摘 要】
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人类免疫缺陷病毒(HIV-1)是引起艾滋病(AIDS)流行的病原体.目前用于临床和研究的抗HIV-1药物多是以逆转录酶(RT)、蛋白酶(PR)和整合酶(IN)等为靶点的酶抑制剂,由于这些药物极
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人类免疫缺陷病毒(HIV-1)是引起艾滋病(AIDS)流行的病原体.目前用于临床和研究的抗HIV-1药物多是以逆转录酶(RT)、蛋白酶(PR)和整合酶(IN)等为靶点的酶抑制剂,由于这些药物极易产生耐药性和毒性,所以开发新型的抗HIV-1感染药物已迫在眉睫.HIV-1基因表达是由一组病毒编码的蛋白调控的,其中包括一种转录的反式激活因子Tat,它在病毒的转录和复制中起着重要的作用.Tat的反式激活是通过Tat蛋白与RNA结合激活启动子的转录,该RNA靶序列称为反式激活反应元件TAR.抑制Tat蛋白和TAR RNA的相互作用,可以阻止HIV-1病毒的繁殖,使得Tat/TAR抑制剂成为人们设计抗艾滋病药物的一个新靶点.Tat蛋白对TAR-RNA的调控是通过Tat蛋白结构中富含精氨酸(精-赖-赖-精-精-谷酰-精-精-精)的区域与TAR-RNA序列中三碱基突起的特异性结合而进行的.基于HIV-1 Tat和TAR的结构特点,我们设计了以α,α-海藻糖为母环,连接精氨酸或不同长度侧链并带有胍基的新化合物.通过6-羟基的溴化、乙酰基保护、叠氮置换反应、脱乙酰基、叠氮还原反应、DCC缩合反应、催化加氢和氨基胍基化反应合成了八个目标化合物,利用<1>HNMR、<13>C NMR和FAB-MS波谱分析手段确定了化合物的结构.在基因表达水平上通过氯霉素乙酰基转移酶活性的测定,分析了目标化合物对Tat/TAR相互作用的影响,研究结果表明海藻糖精氨酸缀合物(10和24)具有很强的抑制活性.
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