【摘 要】
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帕金森病(Parkinsons Disease,PD)是一种较常见的,以黑质、纹状体和核团的多巴胺神经元进行性丢失为特征的神经系统退行性疾病.多巴胺神经元的丢失引起锥体外系的运动功能障
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帕金森病(Parkinsons Disease,PD)是一种较常见的,以黑质、纹状体和核团的多巴胺神经元进行性丢失为特征的神经系统退行性疾病.多巴胺神经元的丢失引起锥体外系的运动功能障碍,包括震颤、强直和运动迟缓.在PD的神经元变性过程中,程序化细胞死亡(即凋亡)机制发挥了重要作用.该文选用一个小分子量的JNK的特异性抑制剂-SP600125,研究其对神经元凋亡和PD动物模型的作用.结论 1、在低钾模型中,特异性JNK抑制剂对小脑颗业神经元具有浓度依赖性的保护作用,其半数有数量是1.01μmol·L<-1>.SP600125保护小脑颗粒神经元的半对数量效曲线的回归方程为Y=240.21+31.72X,r值为0.99;2、JNK的激活和c-Jun的磷酸化是低钾诱导小脑颗粒神经元凋亡所必需的;3、特异性JNK抑制剂SP600125可以通过抑制c-Jun磷酸化而对体外培养的胎鼠腹侧中脑多巴胺神经元发挥保护性干预作用;4、利用MPTP大剂量给药法建立了稳定的PD动物模型;MPTP可升高腹侧中脑c-Jun的RNA水平和表达量,激活黑质神经元内JNK而使c-Jun磷酸化,诱导黑质神经元凋亡,使黑质内残存的功能神经元减少,纹状体内多巴胺含量降低,最终使小鼠肢体协调功能障碍,出现行为学异常;5、特异性JNK抑制剂SP600125可降低黑质神经元内MPTP升高c-Jun的RNA水平、蛋白表达水平和磷酸化水平、减少神经元的凋亡、增加黑质残余神经元的数目、增加纹状体内多巴胺含量,并且改善PD小鼠的行为学变化;6、我们的实验结果为研究开发抗PD药物提供了一个新策略,那就是"以JNK为靶".
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