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不对称催化氢化的研究是当前不对称催化领域中的一个重要研究方向,在过去几十年间,无论是基础研究还是工业应用方面,都取得了重大进展。尽管如此,不对称催化氢化仍然是一个充满挑战的课题,如何发展更为高效、高对映选择性以及更广的底物适用性的催化剂体系仍然是研究的重点。官能团化的手性膦酸及其衍生物,由于具备多种生物活性而备受关注,而其不对称合成可以通过对相应不饱和底物的不对称催化氢化获得。本论文以拓展单齿亚磷酰胺配体DpenPhos/Rh的催化体系在官能团化的不饱和膦酸酯的不对称催化氢化的应用为研究重点,主要包括:DpenPhos/Rh(Ⅰ)在α,β-不饱和酰氨基膦酸酯不对称催化氢化中的应用、DpenPhos/Rh(Ⅰ)在α,β-不饱和酰氧基膦酸酯不对称催化氢化中的应用以及DpenPhos/Rh催化的α,β-不饱和酰氨基膦酸酯不对称氢化的反应机理初探。
一、DpenPhos配体的合成以及DpenPhos/Rh(Ⅰ)在α,β-不饱和酰氨基膦酸酯不对称催化氢化中的应用
从廉价的邻甲氧基苯甲醛出发,按照本课题组发展的方法,合成了一系列单齿亚磷酰胺配体DpenPhos,其中48a-e为未见文献报道的新配体。以文献报道的合成方法为基础,改进了α-苄氧羰氨基乙烯膦酸酯衍生物的合成方法,该方法操作简便,无需分离纯化中间体,并且实验室制备规模可以扩大到数十克。
研究发现,DpenPhos26e/Rh(Ⅰ)对α-苯甲酰氨基不饱和膦酸酯56a-e,α-苄氧羰氨基不饱和膦酸酯60a-q以及端烯类型的α-乙酰氨基乙烯膦酸酯58不对称催化氢化是高效、高选择性催化剂。对于底物56a-e、58和60a-q,反应可以在室温常压条件下完成,反应的对映选择性为87-99％。增加氢气压力并延长反应时间,催化剂用量最低可降低至万分之一。其中,产物61o可作为合成亮氨酸氨基肽酶抑制剂(R)-phospholeleucine的重要前体。
DpenPhos26e/Rh(Ⅰ)同样在β-酰氨基不饱和膦酸酯62f-p的不对称催化氢化反应中表现出优秀的性能,首次系统地考察了β位氨基上的保护基以及膦酸酯基对反应的影响。在优化的反应条件下,对于一系列β-酰氨基不饱和膦酸酯62f-p底物都可以定量的转化、优秀的对映选择性(95-＞99%ee)得到相应的氢化产物。这是单磷配体/铑的催化体系首次应用于α-或β-酰氨基不饱和膦酸酯的不对称氢化反应中,并取得了优秀的反应活性和对映选择性,成为这类底物催化氢化中性能最优秀的催化剂体系之一。
二、DpenPhos/Rh(Ⅰ)在α-或β-苯甲酰氧基不饱和膦酸酯不对称催化氢化中的应用
研究发现,DpenPhos26e/Rh(Ⅰ)催化体系可以在温和条件下,实现α-苯甲酰氧基-α,β-不饱和膦酸酯的不对称催化氢化,以优秀的对映选择性得到相应的氢化产物,并且该催化体系具有很好的底物适用性,在所考察的绝大多数底物中,均可以在室温常压下实现定量转化,产物73a-v的ee值也很优秀(910-＞99%)。增加氢气压力并适当延长反应时间,催化剂用量最低可降至千分之二,反应的对映选择性不受影响。这是首次利用单磷配体/铑催化体系实现的α-苯甲酰氧基-α,β-不饱和膦酸酯高活性、高对映选择性的不对称氢化,也是效率、对映选择性和底物适用性最好和反应条件最为温和的催化剂体系之一。
进一步研究发现,DpenPhos/Rh(Ⅰ)催化剂体系在β-苯甲酰氧基-α,β-不饱和膦酸酯74a-c的不对称催化氢化反应中,性能优秀,在优化的反应条件下,可以取得良好到优秀的底物转化(83-＞99%conv.)和优秀的对映选择性(93.96%ee)。这也是首次实现了单磷配体/铑的催化体系应用于该类底物的不对称催化氢化中。
三、DpenPhos/Rh(Ⅰ)催化的α-苄氧羰氨基-α,β-不饱和膦酸酯不对称氢化反应机理初探
系统研究了26e/Rh(Ⅰ)催化的α-苄氧羰氨基不饱和膦酸酯的不对称催化氢化反应的动力学,通过研究底物浓度,氢气压力和催化剂浓度对反应速率的影响,确定了反应速率方程中对各个影响因素的反应级数。D[P]/d[t]=Kp[substrate]0[H2]1[catalyst]1
比较所得到的动力学数据,表明了26e/铑催化的α-苄氧羰氨基不饱和膦酸酯的氢化反应符合Halpern等人提出的传统的氢化机理,结合非线性效应研究结果和本课题组之前的工作,2:1的配体/Rh可能是催化活性物种。氢气对金属铑络合物的加成为反应的速率决定步骤,而且在不同压力下的氢化反应中存在相同的活性物种。