【摘 要】
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本文研究了泛素连接酶Mule泛素化Mizl及其对TNFα激活JNK信号通路的调节。TNFα是TNF家族中研究最为广泛的多功能细胞因子,其在多种病理过程中起着重要的作用,诸如炎症、细胞
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本文研究了泛素连接酶Mule泛素化Mizl及其对TNFα激活JNK信号通路的调节。TNFα是TNF家族中研究最为广泛的多功能细胞因子,其在多种病理过程中起着重要的作用,诸如炎症、细胞增殖、凋亡等,因此与多种的人类疾病相关比如肿瘤,感染性休克、病毒复制、骨重形成、风湿关节炎、糖尿病以及其它一些炎症相关疾病。TNFα主要诱导两条重要的信号通路:NF-κΒ和JNK。特别是JNK信号通路,众多的研究表明其在许多人类疾病中发挥这十分重要和复杂的作用。然而,其一些重要的调控机制的研究并不是很明确。本实验组研究发现了Miz1通过选择性的结合TRAF2并抑制其K63型泛素化抑制TRAF2的活性进而抑制TNFα诱导JNK的激活及其引起的细胞凋亡。同时也发现在TNFα诱导下Mizl自身会发生K48型泛素化-蛋白酶体介导的降解从而解除对JNK激活的抑制。在本实验中,我们发现含HECT结构域的泛素连接酶Mule特异性的诱导Miz1的泛素化降解,沉默Mule的表达导致Miz1表达量增加因而抑制TNFα诱导的细胞凋亡,异源过表达Mule则显著降低Miz1表达水平。因此我们的研究揭示了Mule通过泛素化降解Miz1调节TNFα诱导的JNK激活信号通路及其诱导的细胞凋亡,这为更进一步了解TNFα-JNK信号通路及相关疾病的治疗策略提供了一定的参考价值。
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