【摘 要】
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增强子(Enhancer)是真核生物基因组中的一类顺式作用元件。近年来的研究表明，癌症中频发突变可能导致增强子失调，从而引起多种肿瘤的发生。然而，癌症中失调增强子与基因形成何种调控网络，以及失调增强子突变对转录调控的影响目前并不清楚。因此，本研究通过整合FANTOM增强子的表达谱与TCGA的RNA-seq数据，系统地识别了TCGA中13种配对的癌症与正常组织中显著差异表达的增强子共4,702个。通
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增强子(Enhancer)是真核生物基因组中的一类顺式作用元件。近年来的研究表明，癌症中频发突变可能导致增强子失调，从而引起多种肿瘤的发生。然而，癌症中失调增强子与基因形成何种调控网络，以及失调增强子突变对转录调控的影响目前并不清楚。因此，本研究通过整合FANTOM增强子的表达谱与TCGA的RNA-seq数据，系统地识别了TCGA中13种配对的癌症与正常组织中显著差异表达的增强子共4,702个。通过整合距离与共表达分析共识别了1,036个受差异表达增强子调控的差异表达基因，发现在13种癌症中调控靶基因的失调增强子多数为泛癌表达增强子，并且其调控的靶基因显著富集在癌症通路上。另外，发现在13种癌症中，调控靶基因的增强子的表达量水平均显著高于不调控的增强子，并且GC含量也呈现相同趋势。最后，在10种癌症中，共找到了74个SNPs，它们位于37个失调增强子上，这些SNPs影响了758个转录因子在失调增强子上的结合，其中一些转录因子已被证实与癌症发展高度相关。通过进一步筛选得到了在各个癌症调控网络中可能存在重要作用的SNPs，并对其影响的TFs进行了结构域类别、转录因子家族分析。
另外，先前研究表明增强子可通过调控miRNA影响肿瘤的发生发展，为了探究增强子与miRNA形成的调控网络，本研究还识别了乳腺癌中220对增强子-miRNA调控关系，包括220个增强子，56个乳腺癌失调miRNAs。生存分析表明，其中有6个miRNAs(has-mir-195、has-mir-671、hsa-mir-3619、hsa-mir-4664、hsa-mir-5003、hsa-mir-5691)的表达水平显著与乳腺浸润癌患者的生存相关。进一步的GO/KEGG功能分析显示这6个miRNAs的靶基因显著富集在癌症相关生物学进程与信号通路上。通过对这6个miRNAs的靶基因进行癌症驱动基因与PPI网络分析，共识别了6个网络关键基因，其中TP53、CCNE2基因显著与乳腺浸润癌患者的生存相关。综上结果为探索增强子与基因、miRNA在癌症中的调控机制提供了理论与方法基础。
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