双酚A激活ER通路诱导心肌纤维化的新机制

• 作 者: 侯良宇;胡莹莹;鞠谨;杨宝峰;张勇;
• 机 构: 哈尔滨医科大学药理教研室,哈尔滨
• 出 处: 中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛
• 发表日期: 2015年期

　　[目的]双酚A(bisphenol A,BPA),在工业上被用来合成聚碳酸酯(PC)和环氧树脂等材料,从矿泉水瓶、医疗器械到食品包装内里,都有它的身影。由于BPA结构与雌激素相似,它进入人体后可以干扰内分泌系统,因此它对人类的危害是全球面临的卫生难题。本研究旨在探究BPA是否可以诱发心脏成纤维细胞的增殖和胶原蛋白的产生,导致心肌纤维化。[材料和方法]在体实验选用成年Sprague-Dawley (SD)雄性大鼠,腹腔注射BPA持续给药30天,给药浓度分别为0,5,20,100 mg/kg(依次为control组,低、中、高剂量组)。接着使用超声心动仪检测大鼠的心脏功能；MASSON染色及扫描电镜检测心脏组织的胶原沉积情况。离体实验选用1-3天SD乳鼠的原代心脏成纤维细胞,按浓度梯度给予BPA后检测其细胞增殖能力(MTT实验)、细胞迁移能力(划痕实验)和胶原生成情况(胶原试剂盒)。[结果]在体实验我们发现,注射BPA后大鼠心脏功能下降,表现为EF值(ejection fraction,射血分数)、FS值(fractional shortening,短轴缩短率)降低；心脏组织间隙中胶原沉积明显增加,并且这些现象具有剂量依赖性。离体实验结果表明,BPA能够明显增强成纤维细胞的增殖能力、迁移能力及胶原生成能力,也具有剂量依赖性。与此同时我们发现BPA能够促进细胞外信号激酶(extracellular signal-regulated kinase 1/2,ERK1/2)的磷酸化,并且在给予雌激素受体抑制剂(ICI182780)或ERK1/2的阻断剂(PD98059)后,BPA的上述作用被阻断,从而抑制心脏成纤维细胞的增殖、迁移以及胶原产生。[结论]BPA通过激活雌激素受体-ERK1/2信号通路,促进心脏的纤维化和胶原蛋白的沉积,使心脏功能受损。这一信号通路的阻断有望成为解救BPA毒性作用的新切入点。