【摘 要】
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目的：研究A原药对大鼠的主要慢性毒性作用和致肿瘤作用,确定慢性毒性最大无作用剂量和致癌的可能性,并尽可能找出毒性作用的靶器官.方法:应用A原药对SD大鼠进行了104周慢性毒性与致癌合并试验,本试验设计1个对照组及3个供试品组,剂量分别为0、30、300及3000mg/kg饲料,每组160只动物,雌雄各半.在给药第26、52、78和104周末计划定期解剖的各组存活动物检测血液学、血液生化学、尿液、大
【机 构】
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苏州西山中科药物研究开发有限公司,江苏,苏州,215104
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目的：研究A原药对大鼠的主要慢性毒性作用和致肿瘤作用,确定慢性毒性最大无作用剂量和致癌的可能性,并尽可能找出毒性作用的靶器官.
方法:应用A原药对SD大鼠进行了104周慢性毒性与致癌合并试验,本试验设计1个对照组及3个供试品组,剂量分别为0、30、300及3000mg/kg饲料,每组160只动物,雌雄各半.在给药第26、52、78和104周末计划定期解剖的各组存活动物检测血液学、血液生化学、尿液、大体剖检、脏器重量及组织病理学检查.对照组、高剂量组全部动物及中途濒死、死亡的动物按方案进行全脏器组织病理学检查;对低、中剂量组解剖时发现异常的组织脏器进行组织病理学检查;如高剂量组动物组织脏器发现与供试品有关的改变,则中、低剂量组动物相对应的组织脏器依次进行病理组织学检查.
结果:病理学检查结果显示，给予A原药给药相关非肿瘤性组织病理学改变出现在中高剂量组雌雄动物肝脏、甲状腺、眼球及雄性动物皋丸、附翠;肝脏给药相关改变主要为小叶中心性肝细胞肥大，肝细胞多灶空泡化、肝细胞变异细胞灶及胆管多灶增生，肝细胞的改变考虑为适应性反应，可能与细胞色素P450和滑面内质网的增生有关甲状腺给药相关改变主要为滤泡胶质浓缩，甲状腺的改变推测为供试品诱导肝脏微粒体酶增加，加速了甲状腺激素代谢，负反馈作用诱导甲状腺功能活跃;眼球给药相关改变主要为以角膜上皮变性坏死、基质炎细胞浸润和/或血管形成为特征的角膜炎症，角膜的改变可能原因为动物个体摄食过程中角膜不同程度接触供试品诱发相关改变，但也不排除机体吸收后角膜上皮参与供试品代谢引起;肇丸给药相关改变主要为双侧生精上皮弥散性萎缩，附翠给药相关改变主要为管腔生精上皮增多和精子减少;其余受试SD大鼠脏器未发现明显给予A原药相关非肿瘤性组织病理学改变。给予A原药104周发现的肿瘤性改变均进行了分类统计、肿瘤发生率及个数统计、肿瘤多发性统计、各阶段发生肿瘤动物数目统计、濒死/死亡动物可能致死原因统计及肿瘤潜伏期分析，未发现给予A原药相关肿瘤性改变。
结论:在本试验条件下SD大鼠104周经口饲喂A原药，给药相关非肿瘤性组织病理学改变出现在中高剂量组雌雄动物肝脏、甲状腺、眼球及雄性动物肇丸、附皋，无致癌性。
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