【摘 要】
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目的：ZDHZ为铁螯合剂,临床拟用于治疗地中海贫血患者输血所致铁过载.本试验观察食蟹猴口服给予ZDHZ4周后的毒性反应及其严重程度,揭示毒性作用的靶器官,剂量-反应关系及毒性反应的可逆性,为临床用药提供参考.方法：本研究设溶媒对照组,ZDHZ低(88mg/kg)、中(176mg/kg)和高剂量组(352/264mg/kg),市售产品阳性对照组(176/88mg/kg),每组10只食蟹猴,雌雄各半,
【机 构】
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苏州西山中科药物研究开发有限公司,江苏,苏州,215104
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目的：ZDHZ为铁螯合剂,临床拟用于治疗地中海贫血患者输血所致铁过载.本试验观察食蟹猴口服给予ZDHZ4周后的毒性反应及其严重程度,揭示毒性作用的靶器官,剂量-反应关系及毒性反应的可逆性,为临床用药提供参考.
方法：本研究设溶媒对照组,ZDHZ低(88mg/kg)、中(176mg/kg)和高剂量组(352/264mg/kg),市售产品阳性对照组(176/88mg/kg),每组10只食蟹猴,雌雄各半,经口灌胃给药,每天给药1次,共给药29天;高剂量组352mg/kg给药3天后停药清洗5天调整剂量至264mg/kg,再连续给药21天,阳性对照组176mg/kg给药16天后停药清洗5天调整剂量至88mg/kg,再连续给药8天.首末次给药后采血进行毒代动力学检查.给药期结束溶媒对照组,ZDHZ低、中剂量组各解剖3雄3雌,各留2雄2雌进行恢复期观察;高剂量组解剖2雄3雌,留1雄1雌进行恢复期观察;阳性对照组解剖3雄3雌,留2雄1雌进行恢复期观察;恢复期4周.
结果：供试品组给药后均见不同程度的红色尿液及红色粪便，中、高剂量组见不同程度少便，低剂量组偶见少便，阳性对照组临床观察与供试品组类似。高剂量组D4见1只动物死亡，1只动物濒死，D9见1只动物濒死，濒死动物主要表现为呕吐、精神不振、俯卧、僵住、流涎，死亡和濒死原因可能为急性肝损伤。阳性对照组D7见1只动物死亡，死亡原因可能为骨髓抑制、肺水肿和肝损伤。血液和血液生化学:高剂量组D3见ALT, AST, LDH和CK明显升高，UREA和CREA升高，D8除AST仍较高外，其余指标均未见明显改变。阳性对照组D14见WBC, NEUT和PLT明显降低，降低剂量后上述指标逐渐恢复。毒代分析:单次或多次经口给予ZDHZ后，毒代参数Cmax和AUC(0-24h)随着剂量的增加而增加，暴露量无性别差异，无药物蓄积;末次给药后阳性对照组和供试品组毒代参数Cmax和AUC(0-24h)与首次给药后相比偏低。组织病理学检查ZDHZ 176mg/kg剂量下偶见肾脏损伤，354/264mg/kg剂量见肝脏、肾脏和胸腺损伤。阳性对照组176/88mg/kg剂量可致胸骨骨髓、胸腺出现毒性病理改变。停药恢复4周均已恢复。供试品组体重、摄食量、体温、心电图及尿液指标与溶媒对照组相比未见明显改变。
结论：食蟹猴经口给予ZDHZ 29天，无毒性剂量(NOAEL)为88mg/kg,352mg/kg可致动物死亡，352/264mg/kg剂量毒性靶器官为肝脏、肾脏及胸腺。阳性对照组176mg/kg可致动物死亡，176/88mg/kg剂量毒性靶器官为胸骨骨髓、胸腺。相同剂量下供试品毒性反应小于阳性对照组。停药4周后均可恢复。
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