【摘 要】
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目的：QBH为1类靶向抗肿瘤新药,进行了大鼠重复口服给药4周毒性试验,本文主要评价SD大鼠口服给药QBH4周的毒代动力学,获得药物的基本毒代动力学参数,阐明其全身暴露量与毒性剂量及毒性反应关系,为毒性试验评价提供支持.方法：毒代卫星组设低、中、高三个剂量组(30、60、120mg/kg),每组10只SD大鼠,雌雄各半,共30只.SD大鼠连续4周经口灌胃给予QBH,于首末次给药前(0h)及给药后1,
【机 构】
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苏州西山中科药物研究开发有限公司,江苏,苏州,215104
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目的：QBH为1类靶向抗肿瘤新药,进行了大鼠重复口服给药4周毒性试验,本文主要评价SD大鼠口服给药QBH4周的毒代动力学,获得药物的基本毒代动力学参数,阐明其全身暴露量与毒性剂量及毒性反应关系,为毒性试验评价提供支持.
方法：毒代卫星组设低、中、高三个剂量组(30、60、120mg/kg),每组10只SD大鼠,雌雄各半,共30只.SD大鼠连续4周经口灌胃给予QBH,于首末次给药前(0h)及给药后1,2,4,6,8,12,24h采集静脉全血,置EDTA·K2抗凝管中,4C离心分离血浆.用确认的UPLC-MS/MS法检测SD大鼠多次给药后首末次不同时间点血浆样品中QBH的浓度,并用DAS Ver3.2.8软件按照非房室模型法(NCA)计算毒代动力学参数,通过AUC、Cmax等毒代参数的分析,解释QBH药物在体内的暴露量.
结果：SD大鼠连续口服给予QBH，首次给药后低、中、高三个剂量组的平均药时曲线下面积(AUC(0.24h))分别为2434.929±655.425, 3986.362±848.759和4939.733±1372.645μg/L·h;平均血药峰浓度(Cmax)分别为125.488±30.746,235.941±61.54和265.085±74.639 wg/L;平均达峰时间(Tmax)分别为13.6±6.022 ,9±6.055和13±6.2 h;平均滞留时间(MRT(0-24h))分别为13.361±0.436·12.763±0.637和13.64±0.436 h;末次给药后低、中、高三个剂量组的平均药时曲线下面积(AUC(0-24h)分别为2644.681±388.12, 3535.953±804.656和4931.871±978.185μg/L·h;平均血药峰浓度(Cmax)分别为142.905±23.158, 186.713±50.966和245.43±53.294μg/L;平均达峰时间(Tmax)分别为4.62.119, 5.3±2.497和7.66.022 h;平均滞留时间(MRT(0-24h)分别为11.6561±0.363、11.655±0.18和12.0860.521 h;低、中、高三个剂量组给药后，除末次给药低剂量组的Tmax，高剂量组的MRT(0-24h)有雌雄差异((P值分别为0.025和0.001)，首末次其余各主要动力学参数组内比较，均无雌雄差异(P>0.05 );低、中、高三个剂量组给药后，首末次动力学参数AUC(0-24h)和Cmax组内比较均无显著性差异( P>0.05 )，Tmax中剂量组及高剂量组，组内比较均无显著性差异(P>0.05)，低剂量组组内比较有显著性差异(P=0.000)，MRT(0-24h)组内比较均有显著性差异(P=0.000低、中、高三个剂量组AUC(0-24h)末次/AUC(0-24h)首次比值分别为1.09, 0.89和1.00Cmax末次/Cmax首次比值分别为1.14, 0.79和0.93;SD大鼠口服给予QBH后，低、中、高三个剂量组的剂量比为1:2:4，首次给药后，AUC(0-24h)和Cmax的比例分别为1:1.64:2.03和1:1.88:2.11，末次给药后，AUC(0-24h)和Cmax的比例分别为1:1.34:1.86和1:1.31:1.72.
结论：SD大鼠口服给予QBH后，低、中、高三个剂量组，首末次给药后，组内未出现明显的雌雄差异;在本研究剂量范围内多次口服给予QBH，未出现明显蓄积现象SD大鼠口服给予QBH后，首末次动力学参数AUC(0-24h)和Cmax随剂量的增加均小于剂量增加的比例。
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