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目的：脆性X相关的震颤/共济失调综合症(FXTAS)和脊髓小脑性共济失调3型(SCA3)均是由于核苷酸重复序列异常扩增引起的神经退行性疾病，致病机制存在争议，尚无有效治疗药物.果蝇是研究神经退行性疾病的理想模型，也是进行大规模筛选的优秀平台.利用经典的FXTAS和SCA3果蝇模型进行大规模药物筛选，以提供治疗候选策略，揭示致病机制.方法：联合致死性初筛和复眼表型复筛的筛选策略，利用FXTAS和SCA3果蝇模型大规模筛选3200种FDA认证药物，寻找有效药物和靶点，并分析有效靶点及通路在疾病中的作用.结果：FXTAS筛选结果：1)rapamycin和NSC363998分别为加剧和改善FXTAS表型的有效药物. 2)激活mTOR和neddylation通路显著抑制rCGG90诱导的神经毒性，为潜在治疗靶点. 3)FXTAS果蝇存在neddylation缺陷，筛选已知neddylation底物发现Vhl和Cul3显著调控FXTAS神经损伤，二者都调控HIF1 α蛋白水平.FXTAS果蝇脑部sima(HIF1α同源基因)蛋白水平明显增加；sima单独过表达果蝇表现出复眼变性和爬行障碍，提示neddylation通路调控sima/HIF1 α参与FXTAS致病过程.SCA3筛选结果：1)cystamine加剧SCA3神经变性，其靶点Tg调控Poly Q蛋白聚集体毒性. 2)echinosporin在SCA3果蝇中表现出神经保护作用，其靶点MITF、SMAD4和PPP1R15A为有效modifiers.结论：本研究验证了利用果蝇模型无偏好的大规模药物筛选研究神经退行性疾病的高效性和可靠性，得到了有效药物、候选靶点及作用通路.