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[背景]黑质(Substantia Nigra,SN)纹状体与帕金森病(Parkinson's disease, PD)有关已早被证实.近年来,随着脑PET-CT、MRI在PD诊断中的应用及病人尸检结果发现,处于SN以下脑干位置的蓝斑核(Locus Coeruleus,LC)神经元减少更为严重且发生更早.2003,德国科学家Braak对大量PD病人大脑尸检的病理研究结果证实了LC病理改变发生更早且更为严重,并提出了著名的Braak"黑匣子"理论.但其发生机理尚不明确.[目的]为探讨LC及其主要分泌的神经递质去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)在PD发生、进展中的作用,在细菌内毒素脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的神经炎症PD模型中,我们使用神经毒物N-(2-氯乙基)-N-乙基-2-溴苄(DSP-4)特异选择性损伤LC神经元抑制NE的分泌,观察LC-NE缺失对SN多巴胺(dopamine,DA)神经元损伤的影响.[方法]6-8周龄C57BL/6小鼠随机分为四组,分别为空白对照组、LPS模型组、 (LPS+DSP-4)实验组、DSP-4对照组.实验开始,模型及实验组给予腹腔注射LPS 5 mg/kg,7天后,实验组及DSP-4对照组腹腔注射DSP-4 (50 mg/kg).同时,自LPS注射后的第1、4、7、10月的时间点,分别将各组5只小鼠麻醉后灌注4％多聚甲醛固定并收集大脑,将大脑进行冰冻切片并进行免疫组织化学染色,观察蓝斑核及黑质区TH-positive神经元数量的改变以及小胶质细胞的活化.体外实验,采用E-14孕鼠胚胎中脑组织进行多巴胺神经元原代培养,在给予LPS 15 ng/ml之前进行NE (10-6～10-9M)预处理,收集细胞上清液检测神经炎症因子TNF-α和NO的改变,并在实验处理7天后,采用[H3] DA upake法检测多巴胺神经元功能.[结果]①在LPS模型组中,LC在第4个月即发生明显的神经元减少(28.5％,p＜0.01),较SN(第7个月30％减少)提前.②(LPS+DSP-4)实验组与模型组相比,DSP-4加速SN-DA神经元退行性变,第4月时即有35.2％神经元减少(p＜0.01)③DSP-4组与对照组相比,NE缺失本身也诱发LC各个投射脑区的显著神经炎症反应,并且导致自中脑SN到海马、前皮质区自下而上的顺序性神经元减少.④体外实验的机制研究证明,NE通过作用于小胶质细胞上的NOX2其活化,从而抑制超氧化物、神经炎症因子的产生起到保护多巴胺神经元的作用.[结论]体内实验结果表明,在炎症诱导的PD模型中,LC-NE神经元退行性变较SN发生早,且LC-NE神经元的损伤将加速SN-DA神经元丢失.体外细胞培养证明,低浓度NE通过作用于小胶质细胞的NOX2在神经炎症反应中发挥重要的抗炎及免疫调节作用.