【摘 要】
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目的 探讨α-突触核蛋白类与帕金森病(PD)发病的关系。方法 本研究利用腺相关病毒载体(rAAV1/2)在小鼠黑质部位定位过表达α-突触核蛋白类,在定位注射9个月的时间内对小
【机 构】
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中国医学科学院北京协和医学院药物研究所,北京100050
【出 处】
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第十六届全国神经精神药理学学术会议
论文部分内容阅读
目的 探讨α-突触核蛋白类与帕金森病(PD)发病的关系。方法 本研究利用腺相关病毒载体(rAAV1/2)在小鼠黑质部位定位过表达α-突触核蛋白类,在定位注射9个月的时间内对小鼠运动功能及黑质纹状体病理变化进行检测。结果 免疫荧光及免疫印迹结果显示,α-突触核蛋白类在病毒注射1个月后在黑质部位维持了高水平表达。黑质部位的TH阳性神经元和纹状体部位的TH阳性纤维出现进行性丢失,中脑部位的酪氨酸羟化酶和多巴胺转运体水平也明显减少,病理结果显示3个月时损伤最为显著。除了病理改变,在旷场、爬杆及游泳实验中,过表达α-突触核蛋白类的小鼠出现一定运动功能减退,在第3个月时出现显著的运动行为障碍,这与病理结果相一致。虽然在病毒感染9个月后,α-突触核蛋白类能够维持较高的表达,但黑质纹状体病理损伤比3个月时出现部分恢复(TH阳性神经元数目约增加10％),纹状体部位的多巴胺及其代谢物水平没有显著改变。为了研究遗传与环境的共同作用,注射rAAV1/2-α-syn2个月后给予小鼠神经毒性剂MPTP,发现MPTP和α-突触核蛋白类的共同作用比单一影响导致了更为严重的病理损伤：多巴胺能神经元大量丢失、纹状体多巴胺及其代谢物水平显著减少,代谢物与多巴胺比值明显增加；同时免疫荧光结果发现α-突触核蛋白类在核周出现明显聚集,在核内的α-突触核蛋白类分布增多,这些提示α-突触核蛋白类在黑质过表达提高了小鼠对神经毒性剂MPTP的敏感性。结论 高水平的α-突触核蛋白类导致了黑质纹状体变性并提高了多巴胺能神经元对神经毒性剂的易感性,有利于PD发病机制的研究和相关治疗方法发展。
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