【摘 要】
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目的 在体外药效学试验的基础上,用敏感种属对一种促血小板生成素拟肽进行安全性评价.方法 主要体外药效学试验结果显示,该药物与SD大鼠的相应配体的亲和力最强,因此,选择敏感种属SD大鼠进行安全性评价.连续4周(3次/周)皮下注射给予促血小板生成素拟肽,剂量分别为0、5、15、50 μg/kg,给药体积1.0 mL/kg,观察大鼠的一般症状,检测其血液学、血液生化及免疫学等指标.分别于给药4周后及停药
【机 构】
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第二军医大学药物安全性评价中心,上海市杨浦区翔殷路800号 200433
【出 处】
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2016(第二届)毒性测试替代方法与转化毒理学(国际)学术研讨会暨有害结局路径(AOP)与风险评估培训会议
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目的 在体外药效学试验的基础上,用敏感种属对一种促血小板生成素拟肽进行安全性评价.方法 主要体外药效学试验结果显示,该药物与SD大鼠的相应配体的亲和力最强,因此,选择敏感种属SD大鼠进行安全性评价.连续4周(3次/周)皮下注射给予促血小板生成素拟肽,剂量分别为0、5、15、50 μg/kg,给药体积1.0 mL/kg,观察大鼠的一般症状,检测其血液学、血液生化及免疫学等指标.分别于给药4周后及停药4周后解剖大鼠,取股骨做骨髓涂片,进行骨髓细胞分类计数,并取脾脏、肝脏、肾脏、肾上腺、胸骨骨髓等进行组织病理学检查.结果 (1)药物可导致大鼠外周血的血小板计数发生剂量依赖性升高,骨髓检查发现大鼠巨核细胞增生活跃,同时脾脏体积和重量均明显增大,病理组织学发现脾脏、肝脏、肾上腺等均出现明显的髓外造血,以分叶核巨核细胞的增多为主.该现象主要与药物的药理作用有关,是药物刺激巨核细胞过度增殖、分化、刺激血小板过度生成所致.(2)药物导致血小板聚集率略微下降,可能是由于血小板计数大量增加后影响了其聚集功能所致.(3)药物可导致大鼠红系细胞相关指标下降,如RBC、HGB、HCT等,骨髓涂片和骨髓病理也发现骨髓红系造血细胞减少,同时伴随脾脏和肝脏出现代偿性髓外造血灶,该现象可能与干细胞的竞争作用有关,药物在刺激巨核细胞增殖分化的同时抑制了红系细胞的分化.(4)药物处理组大鼠的肝功能指标如ALT、AST和ALP等略有升高,病理检查发现肝脏的肝细胞束巨核细胞浸润,髓外造血细胞灶及慢性炎症细胞活跃.表明药物在刺激巨核细胞增生的同时,导致了肝脏代偿性髓外造血灶的出现,对肝脏的正常结构和功能产生了破坏作用.(5)药物可导致血清钾和磷的水平升高,可能是由于药物导致血小板大量生成,从而使钾和磷的释放增加所致.(6)给药4周后的骨髓涂片检查发现,药物导致SD大鼠的骨髓正常结构被破坏,巨核细胞大量增生,同时伴随其他造血细胞大量减少,并引起网硬蛋白沉积,最终导致骨髓纤维化.该现象与药物过度刺激巨核细胞增殖、分化有关.(7)停药4周后,以上指标均可恢复或有明显恢复趋势.结论 在该试验条件下,促血小板生成素拟肽的毒性反应主要是药理作用延伸和放大的继发效应,主要靶器官是血液系统(红系)、免疫系统(骨髓和脾脏)和消化系统(肝脏).
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