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摘要：目的 探讨注意缺陷多动障碍患者血浆同型半胱氨酸水平的改变及其意义。方法 采用病例对照研究，注意缺陷多动障碍患者组58例，正常对照组67例。循环酶法测定两组血浆同型半胱氨酸水平。结果 注意缺陷多动障碍患者组血浆同型半胱氨酸水平[（22.23 ±1.98）umol/L]明显高于正常对照组[（9.10±1.20）umol/L]，差异性有统计学意义（P < 0.001）。结论 血浆同型半胱氨酸水平增高可能是注意缺陷多动障碍的危险因素。
关键词：注意缺陷多动障碍；同型半胱氨酸；危险因素
Abstract Purpose：To evaluate the changes and its clinical significance in patients with attention deficit hyperactivity disorder of plasma homocysteine level.Methods：A case-control study Attention deficit hyperactivity disorder patients group of 58 cases，Normal control group with 67 cases.Determination of two groups of plasma homocysteine levels of circulating enzymatic method.Results：Attention deficit hyperactivity disorder patients plasma homocysteine levels[（22.23 ± 1.98）umol / L] was significantly higher thanthe control group [（9.10 ± 1.20）umol / L].There was significant difference between two groups（P < 0.001）.Conclusions：Increased levels of plasma
homocysteine may be attention deficit hyperactivity disorder risk factors.
Key words Attention deficit hyperactivity disorder；同型半胱氨酸Homocysteine；Risk factors
注意缺陷多动障碍（Attention deficit hyperac-tivity disorder，ADHD）简称儿童多动症，以注意障碍、过度的活动和冲动控制力差为主要临床特征，是最常见的儿童期起病的神经精神疾病之一，也是儿童心理咨询门诊、儿童保健门诊最常见的疾病之一[1]。ADHD的病因和发病机制至今仍未明了，一般认为是由生物-心理-社会因素共同引起的一种心理行为疾病[2]。生物学因素（遗传因素、轻微脑组织功能失调）是该病的主要因素和基础，家庭和社会因素则会诱发或加重该病的发生。同型半胱氨酸血症（homocysteinemia，Hcy）导致心脑血管疾病受到广泛关注，一般认为，Hcy是动脉粥样硬化和血栓形成等心脑血管疾病及血管栓塞性疾病的一个独立危险因素[3]。Hcy已被证明与许多基因的表达异常有关。Hcy参与一碳单位代谢，为体内广泛存在的甲基化反应提供甲基。Hcy水平的升高，影响体内许多的甲基化过程（如核酸，蛋白质，脂蛋白，胆碱和激素的甲基化过程），从而影响细胞的发育、分化。通过甲基化作用影响基因的表达和调控机制，这是Hcy致病的重要因素。本研究主要针对注意缺陷多动障碍儿童体内同型半胱氨酸含量的变化，从保健营养的角度为儿童注意缺陷多动障碍的防治提供科学的依据。
1 对象与方法
1.1 对象 我院于2013年对市内红军小学6 ～ 14 岁学生体检出的 ADHD 儿童58名为病例组，其中男生40名，女生18名；选取该校其他同性别年龄相差小于2岁的相互间无血缘关系的健康儿童67 名为对照组，其中男生41名，女生26 名。
1.2 方法
1.2.1 诊断标准 根据世界卫生组织《国际疾病分类（第十版）》（ICD -10）[4]中儿童注意缺陷多动障碍的诊断标准进行诊断，其中包括 18个条目，将11条并持续时间超过6个月诊断为 ADHD。排除标准：排除其他行为障碍、情绪障碍或明显智力低下者；还应排除某些器质性病变或功能性精神病。
1.2.2 同型半胱氨酸测定 采集受试者空腹静脉血2.0mL放于 EDTA抗凝管中，立即分离出血清，-70℃ 保存。严格按照同型半胱氨酸试剂盒检测说明书，测定血清同型半胱氨酸。
1.3 统计学处理：采用SPSS13.0统计软件包处理，所测数据以均数标准差（x±s）表示，组间比较行方差分析，P<0.01为统计学上有显著差异，并进行相关分析。
2 结果
2.1 患者组和对照组血浆同型半胱氨酸水平的比较 患者组血浆 Hcy水平比正常对照组显著增高，差异有统计学意义（P < 0.001）。血浆 Hcy浓度临床参考范围为 5～ 15 umol/L，大于 15 umol/L为高同型半胱氨酸血症（HHcy）。根据此定义，注意缺陷多动障碍组58例患者有Hcy 45例，占 77.6 %，正常对照组67例有Hcy9例，占 13.4%，注意缺陷多动障碍组 HH cy阳性检出率比对照者明显增高。
3 讨论
Hcy为一种含硫氨基酸，通过人体必需氨基酸甲硫氨酸（H cy的唯一前体）代谢脱去甲基后形成。Hcy参与一碳单位代谢，为体内广泛存在的甲基化反应提供甲基Hcy已被证明与许多基因的表达异常有关。Hcy水平的升高，影响体内许多的甲基化过程（如核酸，蛋白质，脂蛋白，胆碱和激素的甲基化过程），从而影响细胞的发育、分化。通过甲基化作用影响基因的表达和调控机制，这是Hcy致病的重要因素。 随着Hcy水平的升高，B族维生素的吸收发生障碍，容易导致神经细胞功能受损。N-甲基-D-天门冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor）是中枢神经重要的兴奋性氨基酸，在神经系统发育、神经元回路过程中有着不可替代的生理作用。高Hcy水平兴奋NMDA受体，钙通道大量开放，钙离子内流，导致了神经细胞损伤，致神经病变[5]。Endres等人[6]使用无叶酸饲料喂食小鼠3个月，随后造大脑中动脉缺血模型，发现与对照组相比，试验组小鼠血浆Hcy水平较高，神经功能缺损严重，梗死灶体积比较大，DNA损伤也很严重。Kim等学者[7]使用含叶酸饲料大鼠，8周后发现非叶酸喂养组大鼠血清叶酸浓度降低，血浆Hcy水平升高，电镜显示大鼠脑组织血管周围组织纤维化，血管内皮细胞肿胀，线粒体退化。体内Hcy浓度受到各种因素如饮食中叶酸含量、受试者的年龄和性别、吸烟和药物等的影响。本研究中患者组和对照组均居住同一城市，饮食结构基本相同，年龄和性别相匹配，所有受试者均无吸烟史，排除了饮酒及药物等因素对同型半胱氨酸的影响。结果显示，患者组血浆同型半胱氨酸水平明显高于对照组，且高同型半胱氨酸血症的检出率明显高于对照组，提示H cy水平与注意缺陷多动障碍有关。相对于成人，处在生长发育阶段的儿童对营养缺乏更为敏感，即使临床表现隐性的微量营养素缺乏也可能对体格生长、免疫功能和认知功能造成严重的影响[8]。研究发现，高同型半胱氨酸诱导神经元凋亡和对淀粉样蛋白细胞毒性损伤的高敏感性导致认知功能障碍[9]。Hcy可影响胎儿突触的发育、塑形和神经元的迁移，还可以使胎盘内产生一些病理变化，孕期血清中Hcy水平的增加可使后代患精神疾病的可能性增加[10]。提示血清hcy水平的高低有可能影响儿童生理及心理的正常发育。Hcy具有神经毒性作用，实验研究[11-12]表明，Hcy能够增加凋亡酶蛋白 Caspase与 Bax的表达，同时抑制抗凋亡蛋白 Bcl 22的表达，激活凋亡程序，诱导神经元的凋亡，故H cy代谢障碍可能使神经系统发育出现异常，这种异常是否为注意缺陷多动障碍患者的器质性改变，以及Hcy的代谢障碍与注意缺陷多动障碍病情及疗效等的关系尚不明确，有待于进一步研究。同型半胱氨酸在体内代谢需要维生素B6 的参与和叶酸、维生素B12的辅助，如果体内缺乏叶酸、维生素B6和维生素B12，则会导致体内同型半胱氨酸增高。据报道，约2/3的Hhe是由于这些B族维生素缺乏引起的，尤其是叶酸，被认为是影响体内Hcy水平最重要的因素。大量研究结果显示血清叶酸、维生素B12及维生素B6浓度与血浆Hcy水平呈负相关[13]。补充叶酸、维生素B12、维生素B6可以降低血浆Hcy水平已在国内外达成共识。对预防认知能力的下降有重要意义。因此，在儿童期就要重视叶酸的补充。
参考文献：
[1]刘湘云，陈荣华，赵正言。儿童保健学.第4版.江苏：江苏科学技术出版社 2011
[2]PLOMPE，VAN ENGELANDH，DURSTON S. Understandinggenes，environment and their interaction in attention- deficit hyperac-tivity disorder：Is there arole for neuroimaging[J]Neuroscience，2009，164：230-240.
[3]Eikelboom JW，Hankey GJ，Anand SS，et a1.Association between high homocyst（e）ineand ischemic stroke due to large and small artery disease but not other etiologic subtypesofischemic stroke.Stroke 2000.3l：1301.1306.
[4]世界卫生组织. ICD - 10 精神与行为障碍分类. 北京：人民卫生出版社，1995：131-159
[5]Tsai JC，Perrella MA，Yoshizumi M，et al.Promotion of vascularsmooth muscle cell growth by homocysteine：a link to atherosclerosis.Proc Natl Acad Sci USA 1994；91：6369
[6] Endres M，Ahmadi M，Kruman I，etal.Folate deficiency increasespostischemic brain injury.Stroke.2005；36（2）：321.
[7] Kim JM，Lee H，Chang N.Hyperhomocysteinemia due to short-
termfolate deprivation is related to electron microscopic changes in the rat brain.J Nutr.2002；132（11）：3418.
[8]EILANDER A，GERA T，SACHDEV HS，et al. Multiple micronutri-ent supplementation for improving cognitive performance in children：Systematic review of randomized controlled trials[J]. Am J Clin Nu-tr，2010，91（1）：115 - 130.
[9]向伟. 微量营养素与儿童的认知发展[J]. 中国儿童保健杂志，2012，20（2）：100 - 111.
[10]朱芙蓉，郑英君，赵靖平.精神分裂症的环境因素致病假说[J].国际精神病学杂志，2011，38（3）：146-150
[11] Linn ebank M，Lu tzH，J arre E，et a.l B i nd i ng of copper i s am echan is m of ho m ocystei n e t oxcity lead i ng t o COX def i ci ency andapop tos i s i n p ri m ary neurons PC12 and SHS25 Y cells[J].Neuro b i olD is，2006，23（3）：725- 730.
[12] BaydasG，ReiterR J，Akbu lutM，et a.l M el aton i n i nhab it s n euralapop tos i s i nduced by ho m ocystei ne i n h i ppoca mpus of rats v i a i nh i b i t i on of ctrans l ocati on and caspas e 3 activition and by regu l ationpro and ant i apop tot i c p rotei n level s[J].N eurosci en ce，2005，135（3）：879 - 886.
[13] Guelpen B，Hultdin J，Johansson I，etal.Folate，vitamin B12 and riskof ischemic and hemorrhagic stroke：a prospective，nested caserefer-ent studyof plasma concentrations and dietary intake.Stroke.2005；36（7）：1426.
作者简介：李连翠（1973～）女，黑龙江鹤岗人，学士，副主任医师。
通讯作者：李加彬（1973～）男，黑龙江鹤岗人，硕士，副主任医师。
关键词：注意缺陷多动障碍；同型半胱氨酸；危险因素
Abstract Purpose：To evaluate the changes and its clinical significance in patients with attention deficit hyperactivity disorder of plasma homocysteine level.Methods：A case-control study Attention deficit hyperactivity disorder patients group of 58 cases，Normal control group with 67 cases.Determination of two groups of plasma homocysteine levels of circulating enzymatic method.Results：Attention deficit hyperactivity disorder patients plasma homocysteine levels[（22.23 ± 1.98）umol / L] was significantly higher thanthe control group [（9.10 ± 1.20）umol / L].There was significant difference between two groups（P < 0.001）.Conclusions：Increased levels of plasma
homocysteine may be attention deficit hyperactivity disorder risk factors.
Key words Attention deficit hyperactivity disorder；同型半胱氨酸Homocysteine；Risk factors
注意缺陷多动障碍（Attention deficit hyperac-tivity disorder，ADHD）简称儿童多动症，以注意障碍、过度的活动和冲动控制力差为主要临床特征，是最常见的儿童期起病的神经精神疾病之一，也是儿童心理咨询门诊、儿童保健门诊最常见的疾病之一[1]。ADHD的病因和发病机制至今仍未明了，一般认为是由生物-心理-社会因素共同引起的一种心理行为疾病[2]。生物学因素（遗传因素、轻微脑组织功能失调）是该病的主要因素和基础，家庭和社会因素则会诱发或加重该病的发生。同型半胱氨酸血症（homocysteinemia，Hcy）导致心脑血管疾病受到广泛关注，一般认为，Hcy是动脉粥样硬化和血栓形成等心脑血管疾病及血管栓塞性疾病的一个独立危险因素[3]。Hcy已被证明与许多基因的表达异常有关。Hcy参与一碳单位代谢，为体内广泛存在的甲基化反应提供甲基。Hcy水平的升高，影响体内许多的甲基化过程（如核酸，蛋白质，脂蛋白，胆碱和激素的甲基化过程），从而影响细胞的发育、分化。通过甲基化作用影响基因的表达和调控机制，这是Hcy致病的重要因素。本研究主要针对注意缺陷多动障碍儿童体内同型半胱氨酸含量的变化，从保健营养的角度为儿童注意缺陷多动障碍的防治提供科学的依据。
1 对象与方法
1.1 对象 我院于2013年对市内红军小学6 ～ 14 岁学生体检出的 ADHD 儿童58名为病例组，其中男生40名，女生18名；选取该校其他同性别年龄相差小于2岁的相互间无血缘关系的健康儿童67 名为对照组，其中男生41名，女生26 名。
1.2 方法
1.2.1 诊断标准 根据世界卫生组织《国际疾病分类（第十版）》（ICD -10）[4]中儿童注意缺陷多动障碍的诊断标准进行诊断，其中包括 18个条目，将11条并持续时间超过6个月诊断为 ADHD。排除标准：排除其他行为障碍、情绪障碍或明显智力低下者；还应排除某些器质性病变或功能性精神病。
1.2.2 同型半胱氨酸测定 采集受试者空腹静脉血2.0mL放于 EDTA抗凝管中，立即分离出血清，-70℃ 保存。严格按照同型半胱氨酸试剂盒检测说明书，测定血清同型半胱氨酸。
1.3 统计学处理：采用SPSS13.0统计软件包处理，所测数据以均数标准差（x±s）表示，组间比较行方差分析，P<0.01为统计学上有显著差异，并进行相关分析。
2 结果
2.1 患者组和对照组血浆同型半胱氨酸水平的比较 患者组血浆 Hcy水平比正常对照组显著增高，差异有统计学意义（P < 0.001）。血浆 Hcy浓度临床参考范围为 5～ 15 umol/L，大于 15 umol/L为高同型半胱氨酸血症（HHcy）。根据此定义，注意缺陷多动障碍组58例患者有Hcy 45例，占 77.6 %，正常对照组67例有Hcy9例，占 13.4%，注意缺陷多动障碍组 HH cy阳性检出率比对照者明显增高。
3 讨论
Hcy为一种含硫氨基酸，通过人体必需氨基酸甲硫氨酸（H cy的唯一前体）代谢脱去甲基后形成。Hcy参与一碳单位代谢，为体内广泛存在的甲基化反应提供甲基Hcy已被证明与许多基因的表达异常有关。Hcy水平的升高，影响体内许多的甲基化过程（如核酸，蛋白质，脂蛋白，胆碱和激素的甲基化过程），从而影响细胞的发育、分化。通过甲基化作用影响基因的表达和调控机制，这是Hcy致病的重要因素。 随着Hcy水平的升高，B族维生素的吸收发生障碍，容易导致神经细胞功能受损。N-甲基-D-天门冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor）是中枢神经重要的兴奋性氨基酸，在神经系统发育、神经元回路过程中有着不可替代的生理作用。高Hcy水平兴奋NMDA受体，钙通道大量开放，钙离子内流，导致了神经细胞损伤，致神经病变[5]。Endres等人[6]使用无叶酸饲料喂食小鼠3个月，随后造大脑中动脉缺血模型，发现与对照组相比，试验组小鼠血浆Hcy水平较高，神经功能缺损严重，梗死灶体积比较大，DNA损伤也很严重。Kim等学者[7]使用含叶酸饲料大鼠，8周后发现非叶酸喂养组大鼠血清叶酸浓度降低，血浆Hcy水平升高，电镜显示大鼠脑组织血管周围组织纤维化，血管内皮细胞肿胀，线粒体退化。体内Hcy浓度受到各种因素如饮食中叶酸含量、受试者的年龄和性别、吸烟和药物等的影响。本研究中患者组和对照组均居住同一城市，饮食结构基本相同，年龄和性别相匹配，所有受试者均无吸烟史，排除了饮酒及药物等因素对同型半胱氨酸的影响。结果显示，患者组血浆同型半胱氨酸水平明显高于对照组，且高同型半胱氨酸血症的检出率明显高于对照组，提示H cy水平与注意缺陷多动障碍有关。相对于成人，处在生长发育阶段的儿童对营养缺乏更为敏感，即使临床表现隐性的微量营养素缺乏也可能对体格生长、免疫功能和认知功能造成严重的影响[8]。研究发现，高同型半胱氨酸诱导神经元凋亡和对淀粉样蛋白细胞毒性损伤的高敏感性导致认知功能障碍[9]。Hcy可影响胎儿突触的发育、塑形和神经元的迁移，还可以使胎盘内产生一些病理变化，孕期血清中Hcy水平的增加可使后代患精神疾病的可能性增加[10]。提示血清hcy水平的高低有可能影响儿童生理及心理的正常发育。Hcy具有神经毒性作用，实验研究[11-12]表明，Hcy能够增加凋亡酶蛋白 Caspase与 Bax的表达，同时抑制抗凋亡蛋白 Bcl 22的表达，激活凋亡程序，诱导神经元的凋亡，故H cy代谢障碍可能使神经系统发育出现异常，这种异常是否为注意缺陷多动障碍患者的器质性改变，以及Hcy的代谢障碍与注意缺陷多动障碍病情及疗效等的关系尚不明确，有待于进一步研究。同型半胱氨酸在体内代谢需要维生素B6 的参与和叶酸、维生素B12的辅助，如果体内缺乏叶酸、维生素B6和维生素B12，则会导致体内同型半胱氨酸增高。据报道，约2/3的Hhe是由于这些B族维生素缺乏引起的，尤其是叶酸，被认为是影响体内Hcy水平最重要的因素。大量研究结果显示血清叶酸、维生素B12及维生素B6浓度与血浆Hcy水平呈负相关[13]。补充叶酸、维生素B12、维生素B6可以降低血浆Hcy水平已在国内外达成共识。对预防认知能力的下降有重要意义。因此，在儿童期就要重视叶酸的补充。
参考文献：
[1]刘湘云，陈荣华，赵正言。儿童保健学.第4版.江苏：江苏科学技术出版社 2011
[2]PLOMPE，VAN ENGELANDH，DURSTON S. Understandinggenes，environment and their interaction in attention- deficit hyperac-tivity disorder：Is there arole for neuroimaging[J]Neuroscience，2009，164：230-240.
[3]Eikelboom JW，Hankey GJ，Anand SS，et a1.Association between high homocyst（e）ineand ischemic stroke due to large and small artery disease but not other etiologic subtypesofischemic stroke.Stroke 2000.3l：1301.1306.
[4]世界卫生组织. ICD - 10 精神与行为障碍分类. 北京：人民卫生出版社，1995：131-159
[5]Tsai JC，Perrella MA，Yoshizumi M，et al.Promotion of vascularsmooth muscle cell growth by homocysteine：a link to atherosclerosis.Proc Natl Acad Sci USA 1994；91：6369
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[7] Kim JM，Lee H，Chang N.Hyperhomocysteinemia due to short-
termfolate deprivation is related to electron microscopic changes in the rat brain.J Nutr.2002；132（11）：3418.
[8]EILANDER A，GERA T，SACHDEV HS，et al. Multiple micronutri-ent supplementation for improving cognitive performance in children：Systematic review of randomized controlled trials[J]. Am J Clin Nu-tr，2010，91（1）：115 - 130.
[9]向伟. 微量营养素与儿童的认知发展[J]. 中国儿童保健杂志，2012，20（2）：100 - 111.
[10]朱芙蓉，郑英君，赵靖平.精神分裂症的环境因素致病假说[J].国际精神病学杂志，2011，38（3）：146-150
[11] Linn ebank M，Lu tzH，J arre E，et a.l B i nd i ng of copper i s am echan is m of ho m ocystei n e t oxcity lead i ng t o COX def i ci ency andapop tos i s i n p ri m ary neurons PC12 and SHS25 Y cells[J].Neuro b i olD is，2006，23（3）：725- 730.
[12] BaydasG，ReiterR J，Akbu lutM，et a.l M el aton i n i nhab it s n euralapop tos i s i nduced by ho m ocystei ne i n h i ppoca mpus of rats v i a i nh i b i t i on of ctrans l ocati on and caspas e 3 activition and by regu l ationpro and ant i apop tot i c p rotei n level s[J].N eurosci en ce，2005，135（3）：879 - 886.
[13] Guelpen B，Hultdin J，Johansson I，etal.Folate，vitamin B12 and riskof ischemic and hemorrhagic stroke：a prospective，nested caserefer-ent studyof plasma concentrations and dietary intake.Stroke.2005；36（7）：1426.
作者简介：李连翠（1973～）女，黑龙江鹤岗人，学士，副主任医师。
通讯作者：李加彬（1973～）男，黑龙江鹤岗人，硕士，副主任医师。