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【摘 要】目的：探讨枸橼酸钠体外抗凝在连续性静脉静脉血液透析滤过（CVVHDF）患者中的效果。方法：多器官功能不全病人70例，按照随机原则分为两组：A组（体外枸橼酸钠抗凝组）（n=37），B组（常规肝素抗凝组）（n=33）行连续性静脉静脉血液透析滤过治疗，记录治疗前、后的血电解质，酸碱度，凝血指标的变化，管路及血滤器的凝血情况和使用时间，并观察治疗中不良反应。结果：治疗过程中两组患者生命体征平稳，电解质、血气指标稳定，肌酐、尿素清除效果明显，超滤可达目标值，A组血滤器的凝血情况和使用时间优于B组，A组体内凝血时间不受影响。结论：在CVVHDF体外枸橼酸钠抗凝对比常规肝素抗凝更有效和更安全。
【关键词】肝素；枸橼酸钠；连续性静脉静脉血液透析滤过；抗凝
【中图分类号】R459 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）11-0593-02
在重症监护室（ICU）的危重病人中，很多出现严重内环境紊乱，单个或多个器官功能不全，严重全身炎症反应综合征，脓毒血症等等情况。持续血液净化治疗（CBP）是挽救这些病人生命的重要治疗措施之一。连续性静脉静脉血液透析滤过（CVVHDF）是其中较常用的一种方式。要保证CVVHDF充分有效的进行，抗凝，保证管道滤器的通畅是关键环节。肝素是最常用的抗凝剂，但是危重病人很多是存在高度出血危险，凝血功能障碍或颅脑，胸腹等大手术后的，是肝素应用的绝对或相对禁忌证，其全身抗凝作用可以引起或加重出血，甚至危及生命[1]。且长期应用肝素会导致多种并发症，如高血脂，骨质疏松，失明等[2]寻找一种高效，安全的抗凝方法，是危重病人连续性静脉静脉血液透析滤过中急需解决的问题[3，4]。我院ICU在CVVHDF治疗中应用体外枸橼酸钠抗凝，并与常规肝素抗凝组对比，发现其发挥了比肝素更好的抗凝效果，并发症很少且容易控制，报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 2012年7月到2013年2月入住我院ICU的多器官功能不全病人中的70例，按照随机原则分为两组：A组（体外枸橼酸钠抗凝组），共37例，其中男性23例，女性14例；年龄17～80岁，平均年龄（63±21）岁；入ICU时急性生理学和慢性健康状况评分Ⅲ（A2PACHE Ⅲ）评分（82.5±22.4）分。B组（常规肝素抗凝组） ，共33例，其中男性19例，女性14例；年龄19～83岁，平均年龄（64±19）岁；入ICU 时APACHE Ⅲ评分（75.6±18.3）分。两组病人在两组病人临床资料无明显统计学差异。
1.2 CVVHDF方法 两组病人均经股静脉或颈内静脉放置双腔血透管，建立血管通路。采用GAMPRO PRISMA CRRT系统， PRISMA M100 PRESET管路（AN69，前稀释） 。血流量： 100～180ml/h，超滤率25～250ml/h，平均156.5ml/h。①置换液和透析液配方： A组为生理盐水3000ml，注射用水750ml，5%葡萄糖注射液250ml，5%碳酸氢钠250 ml，10%氯化钾10ml，25%硫酸镁溶液3.2ml，速度均为1000～2000ml/h；B组为生理盐水3000ml，注射用水750ml，5%葡萄糖注射液250ml，5%碳酸氢钠250ml， 10%氯化钾10ml，5%氯化钙溶液20ml，25%硫酸镁溶液3.2ml，速度均为1000～2000 ml/h。②抗凝剂： A组采用成品ACD-A液（3%葡萄糖枸橼酸钠溶液，每1000ml含二水枸橼酸钠22g，一水枸橼酸钠8g，葡萄糖24.5 g，枸橼酸钠105mmol/L） ，从动脉端以输液泵泵入，速度为200ml/h。根据滤器后凝血时间和钙离子浓度调整速度。B组采用肝素， 2.5～10.0mg/h持续泵入，根据病人体内凝血时间调整。③钙补充： A组5%氯化钙溶液以4～8ml/h （平均6ml/h）的速率从静脉出口端注入。根据血离子检测结果调整。
1.3 观测指标 观察治疗过程中患者血压，呼吸，脉搏，血氧饱和度，体表及静脉留置双腔导管穿刺处皮肤有无出血，渗血情况。血滤器及管路的凝血情况和使用寿命，治疗前及治疗中每4～8h的电解质，血气分析，血肌酐（Cr） ，尿素氮值（BUN），滤器后及体内凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT） ，血清钙离子总浓度。
1.4 统计学处理 所有数据用均数±标准差（x±s）表示，用SPSS 10.0软件进行数据统计分析。均数比较采用成对样本的t检验， P>0.05为无显著性差异， P<0.01为具有显著性差异。
2 结果
2.1 临床观察 ①A组： 27例病人治疗中一般情况均稳定，血液滤过器使用时间（27.0±12.2） h，范围18～57 h。治疗结束时血滤器1级凝血的10例， 2级凝血的2例， 3级凝血的2例，其余均不凝血。治疗前BUN （29.7±12.7）mmol/h， Cr（306.0 ±138.0）μmol/L；治疗后BUN（12.7±6.7）mmol/h，Cr（143.0±35.0）μmol/L，显示作CVVHDF后BUN、Cr明显下降（P<0.01）。②B组： 23例病人治疗中一般情况均稳定，血液滤过器使用时间（20.0±9.1）h，范围10～52 h。治疗结束时血滤器1级凝血的13例，2级凝血的7例，3级凝血的3例，其余的不凝血。治疗前BUN（27.7±9.7）mmol/h，Cr（323.0±118.0）μmol/L，治疗后BUN（11.3±5.7）mmol/h，Cr （158.0±25.0）μmol/L，显示作CVVHDF后BUN， Cr明显下降（P<0.01）。结果显示A组滤器使用时间明显比B组要长（P<0.05），而且治疗结束时血滤器凝血的情况也要比B组改善。
2.2 凝血指标 A组体内PT和APTT时间治療前后比较无明显变化（P>0.05），但滤器后PT和APTT时间明显延长（P<0.01），说明枸橼酸钠溶液只在体外起到局部抗凝作用。B组体内和滤器后PT和APTT时间均明显延长，显示肝素起了全身抗凝的作用，见表1。 2.3 电解质生化指标 两组病人治疗过程中内环境均得到明显纠正，B组病人并没有出现高钠血症和代谢性碱中毒的情况。两组比较无显著性差异（P>0.05） 。见表2。
3 讨论
枸橼酸钠（分子量284Da）用于体外抗凝，不会产生全身性抗凝血作用，比肝素更安全有效，本试验通过对比研究的方法，验证了体外枸橼酸钠抗凝比常规肝素抗凝可延长滤器使用时间，而且不会影响体内的PT和APTT。
枸橼酸钠是通过螯合血液中可促进凝血活素、凝血酶和纤维蛋白形成的游离钙离子，来阻止凝血酶原转化成为凝血酶，起到抗凝血作用。枸橼酸钠在体外局部抗凝的方法为：将一定浓度的枸橼酸钠注射液从血液净化器体外循环部分的通路动脉端滴入，防止血液在滤器和管路凝血。由于枸橼酸钠是人体正常生理代谢的中间产物，并且可以通过滤器清除，即使进入体内也会立即进入三羧酸循环很快被代谢成为碳酸氢根离子（1mmol枸橼酸可释放3mmol碳酸氢根），而无任何残留，不会产生全身性抗凝血作用，可以减少出血并发症的发生率。ACD-A液广泛用于血液保存，容易获得，价格低廉，质量成分稳定，浓度适中，可以用输液泵准确控制速度，是用于局部抗凝的较理想的枸橼酸钠制剂。对比常规肝素抗凝，本试验CVVHDF中体外枸橼酸钠抗凝方法治疗成本和工作强度无明显增加，值得在ICU中推广应用。
参考文献：
[1] Karaaslan H，Peyronnet P，Benevent D，et al.Risk of heparin lock-related bleeding when using indwelling venous catheter in haemodialysis[J]. Nephrol Dial Transp lant，2001，16（10）：2072-2074.
[2] 王海英，牛筱麟，秦志輝，等.血液透析中根据血色素选择肝素剂量抗凝疗效果观察[J].中国医药导报，2007，4（20）：126.
[3] MitchellA，Daul AE，BeiderlindenM，et al.A new systemfor regionalcitrate anticoagulation in continuous venovenous hemodialysis（CVVHD）[J].Clin Nephrol，2003，59（2）：106-114.
[4] Hofmann RM，Maloney C，Ward DM，et al.A novelmethod for region-al citrate anticoagulation in continuous venovenous hemofiltration （CV2VHF）[J].Ren Fail，2002，24（3）：325-335
【关键词】肝素；枸橼酸钠；连续性静脉静脉血液透析滤过；抗凝
【中图分类号】R459 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）11-0593-02
在重症监护室（ICU）的危重病人中，很多出现严重内环境紊乱，单个或多个器官功能不全，严重全身炎症反应综合征，脓毒血症等等情况。持续血液净化治疗（CBP）是挽救这些病人生命的重要治疗措施之一。连续性静脉静脉血液透析滤过（CVVHDF）是其中较常用的一种方式。要保证CVVHDF充分有效的进行，抗凝，保证管道滤器的通畅是关键环节。肝素是最常用的抗凝剂，但是危重病人很多是存在高度出血危险，凝血功能障碍或颅脑，胸腹等大手术后的，是肝素应用的绝对或相对禁忌证，其全身抗凝作用可以引起或加重出血，甚至危及生命[1]。且长期应用肝素会导致多种并发症，如高血脂，骨质疏松，失明等[2]寻找一种高效，安全的抗凝方法，是危重病人连续性静脉静脉血液透析滤过中急需解决的问题[3，4]。我院ICU在CVVHDF治疗中应用体外枸橼酸钠抗凝，并与常规肝素抗凝组对比，发现其发挥了比肝素更好的抗凝效果，并发症很少且容易控制，报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 2012年7月到2013年2月入住我院ICU的多器官功能不全病人中的70例，按照随机原则分为两组：A组（体外枸橼酸钠抗凝组），共37例，其中男性23例，女性14例；年龄17～80岁，平均年龄（63±21）岁；入ICU时急性生理学和慢性健康状况评分Ⅲ（A2PACHE Ⅲ）评分（82.5±22.4）分。B组（常规肝素抗凝组） ，共33例，其中男性19例，女性14例；年龄19～83岁，平均年龄（64±19）岁；入ICU 时APACHE Ⅲ评分（75.6±18.3）分。两组病人在两组病人临床资料无明显统计学差异。
1.2 CVVHDF方法 两组病人均经股静脉或颈内静脉放置双腔血透管，建立血管通路。采用GAMPRO PRISMA CRRT系统， PRISMA M100 PRESET管路（AN69，前稀释） 。血流量： 100～180ml/h，超滤率25～250ml/h，平均156.5ml/h。①置换液和透析液配方： A组为生理盐水3000ml，注射用水750ml，5%葡萄糖注射液250ml，5%碳酸氢钠250 ml，10%氯化钾10ml，25%硫酸镁溶液3.2ml，速度均为1000～2000ml/h；B组为生理盐水3000ml，注射用水750ml，5%葡萄糖注射液250ml，5%碳酸氢钠250ml， 10%氯化钾10ml，5%氯化钙溶液20ml，25%硫酸镁溶液3.2ml，速度均为1000～2000 ml/h。②抗凝剂： A组采用成品ACD-A液（3%葡萄糖枸橼酸钠溶液，每1000ml含二水枸橼酸钠22g，一水枸橼酸钠8g，葡萄糖24.5 g，枸橼酸钠105mmol/L） ，从动脉端以输液泵泵入，速度为200ml/h。根据滤器后凝血时间和钙离子浓度调整速度。B组采用肝素， 2.5～10.0mg/h持续泵入，根据病人体内凝血时间调整。③钙补充： A组5%氯化钙溶液以4～8ml/h （平均6ml/h）的速率从静脉出口端注入。根据血离子检测结果调整。
1.3 观测指标 观察治疗过程中患者血压，呼吸，脉搏，血氧饱和度，体表及静脉留置双腔导管穿刺处皮肤有无出血，渗血情况。血滤器及管路的凝血情况和使用寿命，治疗前及治疗中每4～8h的电解质，血气分析，血肌酐（Cr） ，尿素氮值（BUN），滤器后及体内凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT） ，血清钙离子总浓度。
1.4 统计学处理 所有数据用均数±标准差（x±s）表示，用SPSS 10.0软件进行数据统计分析。均数比较采用成对样本的t检验， P>0.05为无显著性差异， P<0.01为具有显著性差异。
2 结果
2.1 临床观察 ①A组： 27例病人治疗中一般情况均稳定，血液滤过器使用时间（27.0±12.2） h，范围18～57 h。治疗结束时血滤器1级凝血的10例， 2级凝血的2例， 3级凝血的2例，其余均不凝血。治疗前BUN （29.7±12.7）mmol/h， Cr（306.0 ±138.0）μmol/L；治疗后BUN（12.7±6.7）mmol/h，Cr（143.0±35.0）μmol/L，显示作CVVHDF后BUN、Cr明显下降（P<0.01）。②B组： 23例病人治疗中一般情况均稳定，血液滤过器使用时间（20.0±9.1）h，范围10～52 h。治疗结束时血滤器1级凝血的13例，2级凝血的7例，3级凝血的3例，其余的不凝血。治疗前BUN（27.7±9.7）mmol/h，Cr（323.0±118.0）μmol/L，治疗后BUN（11.3±5.7）mmol/h，Cr （158.0±25.0）μmol/L，显示作CVVHDF后BUN， Cr明显下降（P<0.01）。结果显示A组滤器使用时间明显比B组要长（P<0.05），而且治疗结束时血滤器凝血的情况也要比B组改善。
2.2 凝血指标 A组体内PT和APTT时间治療前后比较无明显变化（P>0.05），但滤器后PT和APTT时间明显延长（P<0.01），说明枸橼酸钠溶液只在体外起到局部抗凝作用。B组体内和滤器后PT和APTT时间均明显延长，显示肝素起了全身抗凝的作用，见表1。 2.3 电解质生化指标 两组病人治疗过程中内环境均得到明显纠正，B组病人并没有出现高钠血症和代谢性碱中毒的情况。两组比较无显著性差异（P>0.05） 。见表2。
3 讨论
枸橼酸钠（分子量284Da）用于体外抗凝，不会产生全身性抗凝血作用，比肝素更安全有效，本试验通过对比研究的方法，验证了体外枸橼酸钠抗凝比常规肝素抗凝可延长滤器使用时间，而且不会影响体内的PT和APTT。
枸橼酸钠是通过螯合血液中可促进凝血活素、凝血酶和纤维蛋白形成的游离钙离子，来阻止凝血酶原转化成为凝血酶，起到抗凝血作用。枸橼酸钠在体外局部抗凝的方法为：将一定浓度的枸橼酸钠注射液从血液净化器体外循环部分的通路动脉端滴入，防止血液在滤器和管路凝血。由于枸橼酸钠是人体正常生理代谢的中间产物，并且可以通过滤器清除，即使进入体内也会立即进入三羧酸循环很快被代谢成为碳酸氢根离子（1mmol枸橼酸可释放3mmol碳酸氢根），而无任何残留，不会产生全身性抗凝血作用，可以减少出血并发症的发生率。ACD-A液广泛用于血液保存，容易获得，价格低廉，质量成分稳定，浓度适中，可以用输液泵准确控制速度，是用于局部抗凝的较理想的枸橼酸钠制剂。对比常规肝素抗凝，本试验CVVHDF中体外枸橼酸钠抗凝方法治疗成本和工作强度无明显增加，值得在ICU中推广应用。
参考文献：
[1] Karaaslan H，Peyronnet P，Benevent D，et al.Risk of heparin lock-related bleeding when using indwelling venous catheter in haemodialysis[J]. Nephrol Dial Transp lant，2001，16（10）：2072-2074.
[2] 王海英，牛筱麟，秦志輝，等.血液透析中根据血色素选择肝素剂量抗凝疗效果观察[J].中国医药导报，2007，4（20）：126.
[3] MitchellA，Daul AE，BeiderlindenM，et al.A new systemfor regionalcitrate anticoagulation in continuous venovenous hemodialysis（CVVHD）[J].Clin Nephrol，2003，59（2）：106-114.
[4] Hofmann RM，Maloney C，Ward DM，et al.A novelmethod for region-al citrate anticoagulation in continuous venovenous hemofiltration （CV2VHF）[J].Ren Fail，2002，24（3）：325-335