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【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号】1008-0465（2013）-09-0218-03
【摘要】目的探讨卡维地洛和美托洛尔对老年充血性心力衰竭（CHF）患心脏功能、脑钠肽（BNP）、C反应蛋白（CRP）水平的影响。方法270例老年CHF患者，分为卡维地洛组（n=150）和美托洛尔组（n=120）。研究组在常规治疗基础上加用卡维地洛或美托洛尔治疗12周，对比观察心脏结构、心功能、脑钠肽（BNP）、C反应蛋白（CRP）水平和临床疗效。结果卡维地洛组和美托洛尔组患者治疗后较治疗前LVEF明显上升，LVEDd明显下降，外周血中BNP、CRP水平明显下降（P<0.05）。卡维地洛组较美托洛尔组在LVFF、LVEDd 及BNP、CRP改善更明显（P<0.05）。治疗12周后，两组心功能均有改善，卡维地洛治疗组总有效率为94.7%，高于美托洛尔组的73.3%，差异有统计学意义（P<0.05）。结论卡维地洛能显著改善老年CHF患者心功能、逆转心室重塑、降低异常升高的BNP、CRP，优于美托洛尔。
【关键词】卡维地洛；美托洛尔；老年；心力衰竭；脑钠肽；细胞因子
老年患者，尤其年龄≥65岁的患者，约占因心力衰竭（心衰）住院患者的80%。非选择性β 受体阻滞剂卡维地洛是一种兼具α1受体阻滞作用的血管扩张药，与其他β受体阻滞剂相比，其对心脏还具有抗氧化、抗炎等显著的保护作用。本文旨在探讨卡维地洛和美托洛尔对老年充血性心力衰竭（CHF）患者心脏功能、脑钠肽（BNP）、C反应蛋白（CRP）水平的影响。
1资料与方法
1.1一般资料 选择我科于2008 年1月至2012年1月收治老年慢性心力衰竭（CHF）患者270例，所有病例均符合中华医学会心血管病分会推荐的慢性心力衰竭临床评定标准[1]。慢性心力衰竭患者按NYHA心功能分级，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级入选。排除：①伴有支气管痉挛或哮喘；②心动过缓房室传导阻滞；③控制不良的糖尿病及高脂血症患者；④严重肝肾功能不全；⑤心功能不全处于急性期者。270例中，男144 例，女126 例，年龄65～83 岁，平均72.3±8.2 岁，NYHA心功能分级Ⅱ级114例，Ⅲ级134例，Ⅳ级22例，270例患者中有129 例合并轻至中度高血压，患者分为两组，即卡维地洛组、美托洛尔组，两组患者一般情况差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
1.2研究方法
1.2.1给药方法270例心衰患者随机分为两个治疗组，即卡维地洛组150例和美托洛尔组120例。①卡维地洛组：在给予利尿剂、洋地黄、血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮受体阻断剂和硝酸酯类等药物常规治疗2周的基础上，加用卡维地洛（商品名达利全，上海罗氏制药有限公司生产），起始剂量3.125mg，2次/d，如耐受良好，1周后增至6.25mg，2次/d，以后每2周加量1倍，渐至最大耐受量，目标剂量25mg，2次/d，持续应用至12周。②美托洛尔组：在常规治疗2周的基础上加用美托洛尔（倍他乐克，阿斯利康制药有限公司生产）起始剂量6.25 mg，2次/d，每2周逐步递增至最大剂量50 mg，2次/d或最大耐受剂量，持续应用至12周。凡服药后静息心率<55次/min，收缩压≤90mm Hg（1mmHg=0.133 kPa），CHF加重者及时减量退回原用药剂量，两次加量失败即达最大耐受剂量。
1.2.2心脏结构及心功能测定两组治疗前和治疗结束后采用ASU3000型彩色多普勒超声心动图，探头频率3.2MHz，指定具有丰富经验的专业技术人员操作。通过M超测定左心室舒张末内径（LVEDD）和左心室收缩末内径（LVESD），选择TeichhoiZ公式V=[7.0/（2.4+D）]D3，应用软件计算出左心室舒张末容积（LVEDV）、左心室收缩末容积（LVESV）。应用公式EF=[左心室舒张末期容积（LVEDV）一左心室收缩末期容积（LVESV）]/左心室舒张末期容积（LVEDV）算出左心室射血分数（LVEF）（%）。
1.2.3BNP、CRP的测定 BNP测定：取外周静脉血，加入依地酸钠（EDTA）1.5 mg/mL，离心，分离血浆置于-80℃低温冰箱待检。应用荧光免疫干片法快速测定血浆BNP，采用美国Biosite公司BNP测定仪。CRP测定：取外周静脉血，分离获取血浆后分装于无菌密封的试管中置入-80℃冷冻冰箱保存，以备待测，血浆CRP用微粒增强免疫透射比浊法测定，仪器为日立7060全自动生化分析仪，试剂购于北京科美公司。
1.4统计学方法 应用SPSS 11.5软件分析资料，数据以均数±标准差（x±s）表示。计数资料行x2检验，组间差异比较采用t检验，组内前后比较采用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组治疗前后各项指标改变 卡维地洛组和美托洛尔组患者治疗后较治疗前LVEF明显上升， LVEDd明显下降，外周血中BNP、CRP水平明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。卡维地洛治疗组较美托洛尔组在LVFF、LVEDd 及BNP、CRP改善更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
3讨论
老年患者作为一个特殊的患病群体，由于机体的老化，器官功能的衰退，药代动力学及药效学改变，加之并发病的存在，使病情与治疗更为复杂化。老年患者因担心药物不良反应而停药者比较多，药物治疗顺从性差，因此探讨最佳的老年慢性心衰的药物治疗策略有重要的临床意义。卡维地洛是一种全面的肾上腺能受体阻滞剂，全面抑制交感神经张力，适当比例阻滞β1受体、β2受体和α受体，具有同时不依赖于α、β受体阻滞作用的抗氧化及抗增殖作用，研究显示β受体阻滞剂能够明显地改善心力衰竭患者的心功能[3-4]。本研究中，慢性心力衰竭患者用卡维地洛治疗12周后，卡维地洛治疗组总有效率达94.7%，高于美托洛尔组，表明卡维地洛具有良好的心脏保护作用，治疗心力衰竭效果肯定。鉴于老年患者体质较弱，对于老年心力衰竭患者，应采用个体化原则，不宜强求达到靶剂量。 BNP是由心室肌细胞分泌的一种由32个氨基酸组成的多肽神经激素，具有利钠、利尿、扩血管并抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统及交感神经系统等作用，对容量状态的调节起重要作用。可通过抑制血管平滑肌增生而影响血管重塑，还可抑制心肌纤维化以及抗冠状动脉痉挛等作用。心力衰竭时，BNP是一项反映慢性心力衰竭的敏感指标，对慢性心力衰竭的诊断疗效评估及预后的评价具有重要价值[5]。有研究报道，在老年患者的BNP水平与心衰严重程度有良好的相关性，是评价心衰改善很好的指标[6]。CRP是一种敏感的炎症和组织损伤标志物，应激状态时，肝脏在TNF-α及IL-2、IL-6等细胞因子作用下合成。慢性心力衰竭时器管组织缺血缺氧造成机体处于应激状态，细胞因子和CRP水平升高，致炎因子可通过不同的机制，如促进左心室重构，使心肌β受体失匹配等，引起收缩功能障碍，在调节晚期心力衰竭患者异常的心肌结构和功能中起重要作用。
本研究中，慢性力衰竭患者用卡维地洛治疗后，LVFF、LVEDd有明显改善，血浆BNP和CRP浓度降低，与美托洛尔组相比有显著性差异。其机制可能为，在CHF患者中，由于交感神经激活，心肌去甲肾上腺水平的升高，去甲肾上腺素可以造成心肌肥厚、坏死、扩张、心肌缺血和心律失常。而卡维地洛同时阻断β1、β2及α1受体，可以更全面地预防去甲肾上腺素的毒性作用，其α受体阻滞特性可导致血管扩张，降低全身血管阻力，减轻心脏后负荷，降低左室室壁厚度，增加左室射血分数值，改善心功能，从而使心肌重构延迟。同时卡维地洛尚有不依赖α及β受体阻滞作用的抗增生、抗氧化和清除氧自由基的作用[7]，从而抑制神经内分泌、细胞因子分泌，发挥心血管保护的效应。研究结果还表明，随着患者病情改善，BNP和CRP浓度降低[8]，提示BNP和CRP可作为评价β受体阻断药治疗慢性心力衰竭疗效的指标[9]。总之，卡维地洛与美托洛尔相比更显著降低CHF患者异常升高的BNP、CRP，卡维地洛改善心功能、逆转心室重塑的作用优于美托洛尔。
参考文献
[1]中华医学会心血管病分会.中华心血管病杂志编辑委员会.慢性收缩性心力衰竭治疗建议[J]. 中华心血管病杂志， 2002， 30（1）：7-23
[2]佟玉红.卡维地洛与美托洛尔治疗慢性心力衰竭短期疗效的对比研究[J].哈萨克医药，2007，30（5）：49-50
[3] Groote P， Delour P， Mouquet F， et al.The effects of beta-blockers in patients with stable chronic heart failure. Predictors of left ventricular ejection fraction improvement and impact on prognosis[J].Am Heart J. 2007 ，154（3）：589-595
[4] Doughty RN， White HD. Carvedilol： use in chronic heart failure[J].Expert Rev Cardiovasc Ther. 2007 ，5（1）：21-31
[5] Vuolteenaho O，Ala-Kopsala M，Ruskoaho H.BNP as a biomarker in heart disease[J].Adv Clin Chem. 2005，40（1）：1-36
[6] Barents M， Hillege HH， van der Horst IC，et al.BNP and NT-proBNP， predictors of 1-year mortality in nursing home residents[J].J Am Med Dir Assoc，2008，9（8）：580-585
[7] Castro P，Vukasovic JL，Chiong M，et al.Effects of carvedilol on oxidative stress and chronotropic response to exercise in patients with chronic heart failure[J].Eur J Heart Fail. 2005，7（6）：1033-1039
[8] Kourea K， Parissis JT， Farmakis D，et al.Effects of darbepoetin-alpha on plasma pro-inflammatory cytokines， anti-inflammatory cytokine interleukin-10 and soluble Fas/Fas ligand system in anemic patients with chronic heart failure[J].Atherosclerosis. 2008，199（1）：215-221
[9]赖长春，高伟栋，李浙成，等.慢性心力衰竭时脑钠肽和C反应蛋白水平及卡维地洛的疗效[J].2007，13（5）：340-343
（收稿日期2013-05-10）（编辑雷诚）
【摘要】目的探讨卡维地洛和美托洛尔对老年充血性心力衰竭（CHF）患心脏功能、脑钠肽（BNP）、C反应蛋白（CRP）水平的影响。方法270例老年CHF患者，分为卡维地洛组（n=150）和美托洛尔组（n=120）。研究组在常规治疗基础上加用卡维地洛或美托洛尔治疗12周，对比观察心脏结构、心功能、脑钠肽（BNP）、C反应蛋白（CRP）水平和临床疗效。结果卡维地洛组和美托洛尔组患者治疗后较治疗前LVEF明显上升，LVEDd明显下降，外周血中BNP、CRP水平明显下降（P<0.05）。卡维地洛组较美托洛尔组在LVFF、LVEDd 及BNP、CRP改善更明显（P<0.05）。治疗12周后，两组心功能均有改善，卡维地洛治疗组总有效率为94.7%，高于美托洛尔组的73.3%，差异有统计学意义（P<0.05）。结论卡维地洛能显著改善老年CHF患者心功能、逆转心室重塑、降低异常升高的BNP、CRP，优于美托洛尔。
【关键词】卡维地洛；美托洛尔；老年；心力衰竭；脑钠肽；细胞因子
老年患者，尤其年龄≥65岁的患者，约占因心力衰竭（心衰）住院患者的80%。非选择性β 受体阻滞剂卡维地洛是一种兼具α1受体阻滞作用的血管扩张药，与其他β受体阻滞剂相比，其对心脏还具有抗氧化、抗炎等显著的保护作用。本文旨在探讨卡维地洛和美托洛尔对老年充血性心力衰竭（CHF）患者心脏功能、脑钠肽（BNP）、C反应蛋白（CRP）水平的影响。
1资料与方法
1.1一般资料 选择我科于2008 年1月至2012年1月收治老年慢性心力衰竭（CHF）患者270例，所有病例均符合中华医学会心血管病分会推荐的慢性心力衰竭临床评定标准[1]。慢性心力衰竭患者按NYHA心功能分级，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级入选。排除：①伴有支气管痉挛或哮喘；②心动过缓房室传导阻滞；③控制不良的糖尿病及高脂血症患者；④严重肝肾功能不全；⑤心功能不全处于急性期者。270例中，男144 例，女126 例，年龄65～83 岁，平均72.3±8.2 岁，NYHA心功能分级Ⅱ级114例，Ⅲ级134例，Ⅳ级22例，270例患者中有129 例合并轻至中度高血压，患者分为两组，即卡维地洛组、美托洛尔组，两组患者一般情况差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
1.2研究方法
1.2.1给药方法270例心衰患者随机分为两个治疗组，即卡维地洛组150例和美托洛尔组120例。①卡维地洛组：在给予利尿剂、洋地黄、血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮受体阻断剂和硝酸酯类等药物常规治疗2周的基础上，加用卡维地洛（商品名达利全，上海罗氏制药有限公司生产），起始剂量3.125mg，2次/d，如耐受良好，1周后增至6.25mg，2次/d，以后每2周加量1倍，渐至最大耐受量，目标剂量25mg，2次/d，持续应用至12周。②美托洛尔组：在常规治疗2周的基础上加用美托洛尔（倍他乐克，阿斯利康制药有限公司生产）起始剂量6.25 mg，2次/d，每2周逐步递增至最大剂量50 mg，2次/d或最大耐受剂量，持续应用至12周。凡服药后静息心率<55次/min，收缩压≤90mm Hg（1mmHg=0.133 kPa），CHF加重者及时减量退回原用药剂量，两次加量失败即达最大耐受剂量。
1.2.2心脏结构及心功能测定两组治疗前和治疗结束后采用ASU3000型彩色多普勒超声心动图，探头频率3.2MHz，指定具有丰富经验的专业技术人员操作。通过M超测定左心室舒张末内径（LVEDD）和左心室收缩末内径（LVESD），选择TeichhoiZ公式V=[7.0/（2.4+D）]D3，应用软件计算出左心室舒张末容积（LVEDV）、左心室收缩末容积（LVESV）。应用公式EF=[左心室舒张末期容积（LVEDV）一左心室收缩末期容积（LVESV）]/左心室舒张末期容积（LVEDV）算出左心室射血分数（LVEF）（%）。
1.2.3BNP、CRP的测定 BNP测定：取外周静脉血，加入依地酸钠（EDTA）1.5 mg/mL，离心，分离血浆置于-80℃低温冰箱待检。应用荧光免疫干片法快速测定血浆BNP，采用美国Biosite公司BNP测定仪。CRP测定：取外周静脉血，分离获取血浆后分装于无菌密封的试管中置入-80℃冷冻冰箱保存，以备待测，血浆CRP用微粒增强免疫透射比浊法测定，仪器为日立7060全自动生化分析仪，试剂购于北京科美公司。
1.4统计学方法 应用SPSS 11.5软件分析资料，数据以均数±标准差（x±s）表示。计数资料行x2检验，组间差异比较采用t检验，组内前后比较采用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组治疗前后各项指标改变 卡维地洛组和美托洛尔组患者治疗后较治疗前LVEF明显上升， LVEDd明显下降，外周血中BNP、CRP水平明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。卡维地洛治疗组较美托洛尔组在LVFF、LVEDd 及BNP、CRP改善更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
3讨论
老年患者作为一个特殊的患病群体，由于机体的老化，器官功能的衰退，药代动力学及药效学改变，加之并发病的存在，使病情与治疗更为复杂化。老年患者因担心药物不良反应而停药者比较多，药物治疗顺从性差，因此探讨最佳的老年慢性心衰的药物治疗策略有重要的临床意义。卡维地洛是一种全面的肾上腺能受体阻滞剂，全面抑制交感神经张力，适当比例阻滞β1受体、β2受体和α受体，具有同时不依赖于α、β受体阻滞作用的抗氧化及抗增殖作用，研究显示β受体阻滞剂能够明显地改善心力衰竭患者的心功能[3-4]。本研究中，慢性心力衰竭患者用卡维地洛治疗12周后，卡维地洛治疗组总有效率达94.7%，高于美托洛尔组，表明卡维地洛具有良好的心脏保护作用，治疗心力衰竭效果肯定。鉴于老年患者体质较弱，对于老年心力衰竭患者，应采用个体化原则，不宜强求达到靶剂量。 BNP是由心室肌细胞分泌的一种由32个氨基酸组成的多肽神经激素，具有利钠、利尿、扩血管并抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统及交感神经系统等作用，对容量状态的调节起重要作用。可通过抑制血管平滑肌增生而影响血管重塑，还可抑制心肌纤维化以及抗冠状动脉痉挛等作用。心力衰竭时，BNP是一项反映慢性心力衰竭的敏感指标，对慢性心力衰竭的诊断疗效评估及预后的评价具有重要价值[5]。有研究报道，在老年患者的BNP水平与心衰严重程度有良好的相关性，是评价心衰改善很好的指标[6]。CRP是一种敏感的炎症和组织损伤标志物，应激状态时，肝脏在TNF-α及IL-2、IL-6等细胞因子作用下合成。慢性心力衰竭时器管组织缺血缺氧造成机体处于应激状态，细胞因子和CRP水平升高，致炎因子可通过不同的机制，如促进左心室重构，使心肌β受体失匹配等，引起收缩功能障碍，在调节晚期心力衰竭患者异常的心肌结构和功能中起重要作用。
本研究中，慢性力衰竭患者用卡维地洛治疗后，LVFF、LVEDd有明显改善，血浆BNP和CRP浓度降低，与美托洛尔组相比有显著性差异。其机制可能为，在CHF患者中，由于交感神经激活，心肌去甲肾上腺水平的升高，去甲肾上腺素可以造成心肌肥厚、坏死、扩张、心肌缺血和心律失常。而卡维地洛同时阻断β1、β2及α1受体，可以更全面地预防去甲肾上腺素的毒性作用，其α受体阻滞特性可导致血管扩张，降低全身血管阻力，减轻心脏后负荷，降低左室室壁厚度，增加左室射血分数值，改善心功能，从而使心肌重构延迟。同时卡维地洛尚有不依赖α及β受体阻滞作用的抗增生、抗氧化和清除氧自由基的作用[7]，从而抑制神经内分泌、细胞因子分泌，发挥心血管保护的效应。研究结果还表明，随着患者病情改善，BNP和CRP浓度降低[8]，提示BNP和CRP可作为评价β受体阻断药治疗慢性心力衰竭疗效的指标[9]。总之，卡维地洛与美托洛尔相比更显著降低CHF患者异常升高的BNP、CRP，卡维地洛改善心功能、逆转心室重塑的作用优于美托洛尔。
参考文献
[1]中华医学会心血管病分会.中华心血管病杂志编辑委员会.慢性收缩性心力衰竭治疗建议[J]. 中华心血管病杂志， 2002， 30（1）：7-23
[2]佟玉红.卡维地洛与美托洛尔治疗慢性心力衰竭短期疗效的对比研究[J].哈萨克医药，2007，30（5）：49-50
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[4] Doughty RN， White HD. Carvedilol： use in chronic heart failure[J].Expert Rev Cardiovasc Ther. 2007 ，5（1）：21-31
[5] Vuolteenaho O，Ala-Kopsala M，Ruskoaho H.BNP as a biomarker in heart disease[J].Adv Clin Chem. 2005，40（1）：1-36
[6] Barents M， Hillege HH， van der Horst IC，et al.BNP and NT-proBNP， predictors of 1-year mortality in nursing home residents[J].J Am Med Dir Assoc，2008，9（8）：580-585
[7] Castro P，Vukasovic JL，Chiong M，et al.Effects of carvedilol on oxidative stress and chronotropic response to exercise in patients with chronic heart failure[J].Eur J Heart Fail. 2005，7（6）：1033-1039
[8] Kourea K， Parissis JT， Farmakis D，et al.Effects of darbepoetin-alpha on plasma pro-inflammatory cytokines， anti-inflammatory cytokine interleukin-10 and soluble Fas/Fas ligand system in anemic patients with chronic heart failure[J].Atherosclerosis. 2008，199（1）：215-221
[9]赖长春，高伟栋，李浙成，等.慢性心力衰竭时脑钠肽和C反应蛋白水平及卡维地洛的疗效[J].2007，13（5）：340-343
（收稿日期2013-05-10）（编辑雷诚）