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[摘要] 目的 评价a-硫辛酸联合甲钴胺对糖尿病周围神经病变治疗疗效的临床观察。 方法 收集糖尿病周围神经病变患者共75例，控制血糖后，给予硫辛酸300～450 mg联合甲钴胺500 μg分别加液体中静点，1次/d，疗程10～12 d，获得数据进行统计学分析，并记录治疗过程中出现的不良反应。 结果 治疗后临床症状的改善，其中显效有20例（占26.7 %），有效共39例（占52 %），无效为16例（占21.3 %），总有效率（达到78.7%）。治疗后下肢震动感觉阈值（包括双脚趾、双足背）与治疗前相比，均明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。且治疗过程中均未出现明显不良反应。 结论 α-硫辛酸联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的疗效显著，除了明显改善临床症状外，尚有降低震动感觉阈值，具有临床应用价值。
[关键词] 2型糖尿病；糖尿病周围神经病变；α-硫辛酸；甲钴胺
[中图分类号] R587 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2013）10-180-03
糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是一种特异性轴突变性的疾病，具有较高的发病率，是糖尿病（DM）最常见的微血管并发症之一，其起病隐袭，在美国40岁以上的糖尿病患者中DPN发病率达32.7%[1]，随着DM病程的延长而显著增高。DPN有多种形式，最常见的是对称性复杂性神经病，可累及感觉、运动及自主神经，多以感觉神经受累为主，表现为经常烧灼样痛，电击感或针刺感，深部酸痛。也有患者无症状，只是通过检查或被问及时才感觉足部麻木或无痛性溃疡，DPN可引起严重的感觉缺失、烧灼样疼痛、甚至导致糖尿病足的发生（包括难治性溃疡、感染、坏疽以及创口难以愈合，最后截肢）。严格、平稳的降糖能够减轻DPN症状，延缓病程，但并不能完全防止DPN发生。抗氧化剂在DPN病理生理机制中的作用越来越受到重视，本研究旨在观察硫辛酸联合甲钴胺对DPN患者临床症状的改善及治疗后震动感觉阈值的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集我院2011年2月～2012年3月期间住院的糖尿病周围神经病变患者，共75例（男40例，女35例），所有患者均无严重心、肝、肺、肾等严重疾病。平均病程（9.45±4.88）年，平均年龄（61.19±10.43）岁，平均体重指数（BMI）（26.91±3.14）kg/m2，平均糖化血红蛋白（HbAlC）（7.70±1.54）%。
入选标准[2]：入选病例均符合1999年WHO糖尿病诊断标准，并有如下表现：（1）具有糖尿病神经病变的症状和体征，表现为麻木针刺样或烧灼样疼痛，深部酸痛，肢端冷凉，蚁行感，肢体远端肌力减退等症状；感觉减退或消失，腱反射减退或消失等症状；（2）震动感觉阈值（vibration perception thresholds，VPT）被绝大多数学者认为是一种评估糖尿病周围神经病变的客观、可靠的检查方法[3]，即：VPT<15 V，提示无明显DPN；VPT 16～20 V，提示神经病变1～2级，有发生溃疡的中度风险；VPT>25 V，提示严重的DPN，并有发生溃疡的高度风险。除外其他神经系统疾病。
排除标准[2]：（1）近期服用有抗氧化应激作用的药物如VitE、VitC、胡萝卜素、谷胱甘肽及前列地尔者；（2）急性感染、肿瘤、肝肾病、造血系统、心力衰竭、急性脑梗死及酮症酸中毒者、妊娠或哺乳期妇女；（3）其他原因所致的周围神经病变。
1.2 研究方法
1.2.1 治疗方法 入院后加强糖尿病饮食及运动教育，降糖方案（口服降糖药物或胰岛素），尽量使血糖达标，同时给予降压、降脂、改善微循环等综合治疗。每日1次给予硫辛酸（300～450 mg）（商品名：亚宝力舒，亚宝药业股份有限公司，H20055869）及甲钴胺（500 μg）（商品名：弥可保，卫材药业有限公司，J20070063）分别加液体中静脉点滴，疗程10～12 d，记录患者在治疗前、后临床症状及震动感觉阈值（VPT）的变化。
1.2.2 震动感觉阈值（VPT）检查方法[3] 在安静、轻松的状态下，患者休息至少10 min，平卧于检查床上，操作者手握仪器置于双足大拇趾腹前端、足背处，方向垂直，防止探头水平移动，电流不断增强，震动钮的振幅逐渐增大，直至被检查者感知，记录伏特数。所有检查均由同一操作者使用相同仪器完成，
1.3 观察指标
对治疗前后的症状体征、震动感觉阈值进行记录，记录治疗前后不良事件。
1.4 疗效判定标准
显效：上述DPN临床症状明显减轻，腱反射较前明显改善，震动感觉阈值恢复正常；有效：DPN临床症状轻度减轻，腱反射稍有改善，震动感觉阈值较前下降；无效：症状、腱反射及震动感觉阈值均无改善。
1.5 统计学处理
全部数据用SPSS11.5软件统计分析。计量资料用（） 表示，治疗前后比较用配对t检验，计数资料用x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效比较
治疗后DPN临床症状及腱反射的改善，显效有20例（占26.7%），有效共39例（占52%），无效为16例（占21.3%），总有效率（达到78.7%）。
2.2 治疗前后震动感觉阈值的比较
治疗后震动感觉阈值较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3 不良反应
所有患者治疗前后均未出现明显不良反应。
3 讨论
糖尿病患者长期血糖控制不佳会形成糖基化终产物（AGEs），导致血管内皮功能损伤，引起神经缺血、缺氧，从而造成血管细胞因子和趋化因子的激活，后者再次激活细胞表面黏附因子的表达，如VCAM-1、ICAM-1，引起微循环障碍，形成缺血—炎症的恶性循环，加速糖尿病慢性并发症的发生和发展[4]，其中DPN最常见，发病率高且起病隐袭。 目前，大家公认DPN的发病机制[5]：（1）代谢紊乱：①高血糖、高血脂的毒性作用；②氧化应激；③低血糖；④蛋白糖基化异常；⑤醛糖还原酶一多元醇、肌醇途径。（2）微血管病变。（3）其他因素：①神经轴突转运异常；②C肽缺陷加重糖尿病神经病变；③自身免疫因素。其中氧化应激、线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多是导致DPN的重要发病机制。
α-硫辛酸作为丙酮酸脱氢酶和α戊二酸脱氢酶-线粒体酶系复合物的辅助因子起作用，是一个多功能的天然抗氧化剂[6]，无论是在脂溶性还是水溶性的环境下，硫辛酸都可以溶解，主要通过清除氧自由基，螯合金属离子起作用，同时阻抑神经内氧化应激，抑制蛋白质糖基化，阻止脂质过氧化，还原、再生细胞内主要抗氧化物质，如：维生素C或E、辅酶Q等，增加血管的血流量，纠正一氧化氮和内皮衍生性超极化因子的异常，降低对一氧化氮合酶的影响[7]，加快神经传导速率[6]，促进神经纤维再生[8]，保护血管内皮功能[9-10]，从而有效缓解或消除DPN的症状[10]。
甲钴铵是一种活性维生素B12制剂，可直接转运入神经细胞，使轴突受损区域再生，通过甲基化的官能基参与体内甲基转移作用，参与核酸、脂质、蛋白质等代谢的辅酶，并作为磷脂参与卵磷脂的合成，修复受损的神经，改善神经传导速度[9-11]。多年来被广泛应用于包括DPN在内的各种神经功能障碍性疾病。
本研究结果表明，α-硫辛酸联合甲钴胺能够明显改善DPN的症状及震动感觉阈值，对于DPN的治疗安全、有效，这与多项临床试验结果一致[10-11]，具有临床应用价值。
[参考文献]
[1] Candrilli SD，Davis KL，Kan HJ，et al.Prevalence and the associated burden of illness of symptoms of diabetic peripheral neuropathy and diabetic retinopathy[J].J Diabetes Complications，2007，21（5）：306-314.
[2] 马驰骋，李振作，刘平丽，等.α-硫辛酸治疗2型糖尿病周围神经病变.临床医学，2008，28（11）：53-55.
[3] 徐冬岩，王清，黄丽红，等.数字震动感觉阈值检查早期诊断老年2型糖尿病患者周围神经病变的意义[J].中国老年病杂志，2010，30（16）：2283-2284.
[4] Baydas G，Donder E，Kiliboz M，et al.Neuroprotection by a-lipoic acid in streptozotocin-induced diabetes[J].Biochemistry，2004，69（9）：1001-1005.
[5] 廖二元，莫朝晖.内分泌学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2007：1479-1481.
[6] 张孝丽.α-硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的研究进展[J].医学综述，2011，17（2）：281-283.
[7] 孟馨，王涤非，伊桐凝，等.α-硫辛酸对糖基化终产物诱导血管内皮细胞凋亡的影响[J].中国老年学杂志，2010，30（21）：3104-3105.
[8] 凌振南，朱丰，李琼，等.α-硫辛酸与甲钴胺治疗2型糖尿病周围神经病变临床效果对比分析[J].当代医学杂志，2012，18（7）：3-5.
[9] Liao WC，Chen JR，Wang YJ，et al.Methylcobalamin，but not methylprednisolone or pleiotrophin，accelerates the recovery of rat biceps after ulnar to musculocutaneous nerve transfer[J].Neuroscience，2010，171（3）：934-949.
[10] 太鸿梅，申圣爱，蔡洙哲，等.甲钴胺联合硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变40例临床效果分析[J].中国医药，2011，9（31）：167-168.
[11] 张箐，邓晓龙，王敏哲，等.α-硫辛酸联合甲钴胺及前列地尔治疗糖尿病周围神经病变疗效观察[J].中国糖尿病杂志，2011，19（4）：278-279.
（收稿日期：2013-03-25）
[关键词] 2型糖尿病；糖尿病周围神经病变；α-硫辛酸；甲钴胺
[中图分类号] R587 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2013）10-180-03
糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是一种特异性轴突变性的疾病，具有较高的发病率，是糖尿病（DM）最常见的微血管并发症之一，其起病隐袭，在美国40岁以上的糖尿病患者中DPN发病率达32.7%[1]，随着DM病程的延长而显著增高。DPN有多种形式，最常见的是对称性复杂性神经病，可累及感觉、运动及自主神经，多以感觉神经受累为主，表现为经常烧灼样痛，电击感或针刺感，深部酸痛。也有患者无症状，只是通过检查或被问及时才感觉足部麻木或无痛性溃疡，DPN可引起严重的感觉缺失、烧灼样疼痛、甚至导致糖尿病足的发生（包括难治性溃疡、感染、坏疽以及创口难以愈合，最后截肢）。严格、平稳的降糖能够减轻DPN症状，延缓病程，但并不能完全防止DPN发生。抗氧化剂在DPN病理生理机制中的作用越来越受到重视，本研究旨在观察硫辛酸联合甲钴胺对DPN患者临床症状的改善及治疗后震动感觉阈值的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集我院2011年2月～2012年3月期间住院的糖尿病周围神经病变患者，共75例（男40例，女35例），所有患者均无严重心、肝、肺、肾等严重疾病。平均病程（9.45±4.88）年，平均年龄（61.19±10.43）岁，平均体重指数（BMI）（26.91±3.14）kg/m2，平均糖化血红蛋白（HbAlC）（7.70±1.54）%。
入选标准[2]：入选病例均符合1999年WHO糖尿病诊断标准，并有如下表现：（1）具有糖尿病神经病变的症状和体征，表现为麻木针刺样或烧灼样疼痛，深部酸痛，肢端冷凉，蚁行感，肢体远端肌力减退等症状；感觉减退或消失，腱反射减退或消失等症状；（2）震动感觉阈值（vibration perception thresholds，VPT）被绝大多数学者认为是一种评估糖尿病周围神经病变的客观、可靠的检查方法[3]，即：VPT<15 V，提示无明显DPN；VPT 16～20 V，提示神经病变1～2级，有发生溃疡的中度风险；VPT>25 V，提示严重的DPN，并有发生溃疡的高度风险。除外其他神经系统疾病。
排除标准[2]：（1）近期服用有抗氧化应激作用的药物如VitE、VitC、胡萝卜素、谷胱甘肽及前列地尔者；（2）急性感染、肿瘤、肝肾病、造血系统、心力衰竭、急性脑梗死及酮症酸中毒者、妊娠或哺乳期妇女；（3）其他原因所致的周围神经病变。
1.2 研究方法
1.2.1 治疗方法 入院后加强糖尿病饮食及运动教育，降糖方案（口服降糖药物或胰岛素），尽量使血糖达标，同时给予降压、降脂、改善微循环等综合治疗。每日1次给予硫辛酸（300～450 mg）（商品名：亚宝力舒，亚宝药业股份有限公司，H20055869）及甲钴胺（500 μg）（商品名：弥可保，卫材药业有限公司，J20070063）分别加液体中静脉点滴，疗程10～12 d，记录患者在治疗前、后临床症状及震动感觉阈值（VPT）的变化。
1.2.2 震动感觉阈值（VPT）检查方法[3] 在安静、轻松的状态下，患者休息至少10 min，平卧于检查床上，操作者手握仪器置于双足大拇趾腹前端、足背处，方向垂直，防止探头水平移动，电流不断增强，震动钮的振幅逐渐增大，直至被检查者感知，记录伏特数。所有检查均由同一操作者使用相同仪器完成，
1.3 观察指标
对治疗前后的症状体征、震动感觉阈值进行记录，记录治疗前后不良事件。
1.4 疗效判定标准
显效：上述DPN临床症状明显减轻，腱反射较前明显改善，震动感觉阈值恢复正常；有效：DPN临床症状轻度减轻，腱反射稍有改善，震动感觉阈值较前下降；无效：症状、腱反射及震动感觉阈值均无改善。
1.5 统计学处理
全部数据用SPSS11.5软件统计分析。计量资料用（） 表示，治疗前后比较用配对t检验，计数资料用x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效比较
治疗后DPN临床症状及腱反射的改善，显效有20例（占26.7%），有效共39例（占52%），无效为16例（占21.3%），总有效率（达到78.7%）。
2.2 治疗前后震动感觉阈值的比较
治疗后震动感觉阈值较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3 不良反应
所有患者治疗前后均未出现明显不良反应。
3 讨论
糖尿病患者长期血糖控制不佳会形成糖基化终产物（AGEs），导致血管内皮功能损伤，引起神经缺血、缺氧，从而造成血管细胞因子和趋化因子的激活，后者再次激活细胞表面黏附因子的表达，如VCAM-1、ICAM-1，引起微循环障碍，形成缺血—炎症的恶性循环，加速糖尿病慢性并发症的发生和发展[4]，其中DPN最常见，发病率高且起病隐袭。 目前，大家公认DPN的发病机制[5]：（1）代谢紊乱：①高血糖、高血脂的毒性作用；②氧化应激；③低血糖；④蛋白糖基化异常；⑤醛糖还原酶一多元醇、肌醇途径。（2）微血管病变。（3）其他因素：①神经轴突转运异常；②C肽缺陷加重糖尿病神经病变；③自身免疫因素。其中氧化应激、线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多是导致DPN的重要发病机制。
α-硫辛酸作为丙酮酸脱氢酶和α戊二酸脱氢酶-线粒体酶系复合物的辅助因子起作用，是一个多功能的天然抗氧化剂[6]，无论是在脂溶性还是水溶性的环境下，硫辛酸都可以溶解，主要通过清除氧自由基，螯合金属离子起作用，同时阻抑神经内氧化应激，抑制蛋白质糖基化，阻止脂质过氧化，还原、再生细胞内主要抗氧化物质，如：维生素C或E、辅酶Q等，增加血管的血流量，纠正一氧化氮和内皮衍生性超极化因子的异常，降低对一氧化氮合酶的影响[7]，加快神经传导速率[6]，促进神经纤维再生[8]，保护血管内皮功能[9-10]，从而有效缓解或消除DPN的症状[10]。
甲钴铵是一种活性维生素B12制剂，可直接转运入神经细胞，使轴突受损区域再生，通过甲基化的官能基参与体内甲基转移作用，参与核酸、脂质、蛋白质等代谢的辅酶，并作为磷脂参与卵磷脂的合成，修复受损的神经，改善神经传导速度[9-11]。多年来被广泛应用于包括DPN在内的各种神经功能障碍性疾病。
本研究结果表明，α-硫辛酸联合甲钴胺能够明显改善DPN的症状及震动感觉阈值，对于DPN的治疗安全、有效，这与多项临床试验结果一致[10-11]，具有临床应用价值。
[参考文献]
[1] Candrilli SD，Davis KL，Kan HJ，et al.Prevalence and the associated burden of illness of symptoms of diabetic peripheral neuropathy and diabetic retinopathy[J].J Diabetes Complications，2007，21（5）：306-314.
[2] 马驰骋，李振作，刘平丽，等.α-硫辛酸治疗2型糖尿病周围神经病变.临床医学，2008，28（11）：53-55.
[3] 徐冬岩，王清，黄丽红，等.数字震动感觉阈值检查早期诊断老年2型糖尿病患者周围神经病变的意义[J].中国老年病杂志，2010，30（16）：2283-2284.
[4] Baydas G，Donder E，Kiliboz M，et al.Neuroprotection by a-lipoic acid in streptozotocin-induced diabetes[J].Biochemistry，2004，69（9）：1001-1005.
[5] 廖二元，莫朝晖.内分泌学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2007：1479-1481.
[6] 张孝丽.α-硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的研究进展[J].医学综述，2011，17（2）：281-283.
[7] 孟馨，王涤非，伊桐凝，等.α-硫辛酸对糖基化终产物诱导血管内皮细胞凋亡的影响[J].中国老年学杂志，2010，30（21）：3104-3105.
[8] 凌振南，朱丰，李琼，等.α-硫辛酸与甲钴胺治疗2型糖尿病周围神经病变临床效果对比分析[J].当代医学杂志，2012，18（7）：3-5.
[9] Liao WC，Chen JR，Wang YJ，et al.Methylcobalamin，but not methylprednisolone or pleiotrophin，accelerates the recovery of rat biceps after ulnar to musculocutaneous nerve transfer[J].Neuroscience，2010，171（3）：934-949.
[10] 太鸿梅，申圣爱，蔡洙哲，等.甲钴胺联合硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变40例临床效果分析[J].中国医药，2011，9（31）：167-168.
[11] 张箐，邓晓龙，王敏哲，等.α-硫辛酸联合甲钴胺及前列地尔治疗糖尿病周围神经病变疗效观察[J].中国糖尿病杂志，2011，19（4）：278-279.
（收稿日期：2013-03-25）