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目前,耐多药结核(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)的流行与传播使本来就很难控制的肺结核的防治形势变得越来越复杂,引起了全球结核病防治工作者得极大关注[1],世界各国结核病专家正在寻求解决之道,近来,国内外有关MDR-TB治疗研究得较深入。笔者拜读后受益非浅,总结下来愿与大家一起分享。
1 MDR-TB产生原因
MDR-TB指患者至少同时对异烟肼和利福平发生耐药[2],其化疗效果差,治愈率低,复发率及病死率均高[3]。MDR-TB发生有多种因素:①结核病控制措施薄弱和不足是MDR-TB发生的重要因素。②患者的依从性差,治疗不规范及耐药菌株的传播是MDR-TB发生的主要原因。③HIV感染与爱滋病的流行与传播是MDR-TB产生与传播的加速剂。④新的抗结核药开发与研制的严重滞后也是MDR-TB形成的原因之一[4]。
2 MDR-TB治疗策略
目前WHO推荐及国内外学者广泛研究的MDR-TB治疗基本策略有5种:①标准化治疗方案:该方案是根据某国家或地区有代表性地耐药监测资料和不同类别患者而设计的一组治疗方案,同一国家(或地区)同一类别的所有患者使用同一治疗方案;②个体化治疗方案:该方案则是根据每个患者抗结核治疗史和药敏试验结果来确定的,不同患者的方案不同;③经验性治疗方案:该治疗方案是根据每个患者既往用药史和某国家(地区)既往有代表性的耐药监测资料进行确定,并可根据药敏试验结果进行调整,这类治疗方案主要实用于不能进行药敏试验的地区。④手术治疗[5]:正规抗结核治疗疗程完后扔排菌;病史长,早期不规则治疗导致耐药,经敏感药规则治疗后反复排菌;痰MTB转阴,继续抗结核治疗3个月后X线片示病变无好转或继续加重;慢纤空或一侧肺毁损,对侧肺无活动性病变;反复咯血合并继发感染,内科保守治疗无效;有较好的心肺功能储备,无其他系统合并症。而手术时机应选择患者排菌量最少时进行,即耐多药结核患者在按药敏使用抗结核药情况下联合抗结核治疗时间应不少于6个月[5]。⑤介入治疗:患者X片示肺部空洞,经多次抗结核治疗空洞始终不能闭合且痰菌持续阳性[6]。
3 MDR-TB药物组成
2008年WHO在“耐药结核病规划管理指南”中推荐将抗结核药分成5组[7]:第1组:一线口服抗结核药,包括异烟肼,利福平,乙胺丁醇,吡嗪酰胺和利福喷丁;第2组:注射用抗结核药,包括链霉素,卡那霉素,阿米卡星和卷曲霉素;第3组:氟喹诺酮类药,包括莫西沙星,左氧氟沙星和氧氟沙星;第4组:口服抑菌二线抗结核药,包括乙硫异烟胺,丙硫异烟胺,环丝氨酸,特立齐酮和对氨基水杨酸;第5组:疗效不确切的抗结核药,包括氯法齐明,利奈唑胺,阿莫西林/克拉维酸钾,氨硫脲,亚胺培南/西丝他丁钠,高剂量异烟肼和克拉霉素。
4 MDR-TB药物选用原则
4.1 使用任何可能有效的第1组药物,如乙胺丁醇,吡嗪酰胺。因为利福喷丁和利福平有高度交叉耐药性,建议不将其包括在方案中或即使没有可选用的药而需选用时,也不用将其视为核心药物。
4.2 使用1种敏感或以前从未使用过的注射类药物[8],如卡那霉素,阿米卡星或卷曲霉素。由于卡那霉素与阿米卡星相互耐药且其毒性大,故不推荐使用。使用这类药物考虑使用12个月,如有可能则在整个疗程中使用;有学者认为患者如从未用过链霉素或链霉素低浓度敏感,建议首选此药。
4.3 使用喹诺酮类药物,抗菌活性依次为:莫西沙星,左氧氟沙星,氧氟沙星。近年来由于喹诺酮类药物滥用,此类药抗结核疗效越来越差。可选用高代氟喹诺酮类药物如莫西沙星,但不能作为首选。
4.4 选用所有以往方案中未被广泛使用或任何可能有效的第4组药物:如丙硫异烟胺,环丝氨酸,对氨基水杨酸钠,特立齐酮等。
4.5 使用第5组2种以上药物:如氯苯酚嗪,阿莫西林/克拉维酸,克拉霉素,氨硫脲等如对异烟肼显低浓度耐药,可考虑使用大剂量异烟肼。
5 MDR-TB不同治疗方案的临床疗效分析[8]
现在大多数国家均选用标准化和(或)个体化方案治疗MDR-TB。伊朗使用的标准化方案,主要为氧氟沙星,环丝氨酸,丙硫异烟胺和阿米卡星。根据药敏结果加用乙胺丁醇或吡嗪酰胺,阿米卡星至少使用6个月,总疗程24个月,获得了良好的效果。在43例获得性MDR-TB,患者中29例治疗成功(19例治愈,10例完成治疗),6例失败,8例死亡。另一标准化方案治疗142例MDR-TB患者的结果显示,63例治愈,18例失败,41例中断,4例死亡,15例转诊。因此,标准化方案治疗MDR-TB可以取得良好疗效。
韩国学者采用个体化治疗方案亦取得了不菲的成绩。对155例MDR-TB患者实施个体化治疗(包括27例XDR-TB),其中18例(12%)为新近诊断的MDR-TB,81例(52%)接受过一线抗结核药物治疗,56例(36%)接受过二线抗结核药物治疗。结果102例(66%)治愈或完成治疗,MDR-TB和XDR-TB的治疗成功率无明显差别,近半数XDR-TB接受手术治疗,仅有17%的MDR-TB进行外科切除术。作者认为,早期采用包含4种以上有效药物治疗和积极的外科手术治疗可明显改善MDR-TB和XDR-TB患者的预后。
以上研究结果表明,标准化和(或)个体化方案治疗MDR-TB均可获得一定的临床疗效,不少因素影响了患者的预后,包括既往用药种类和累积用量(尤其是二线抗结核药物的使用情况),耐药程度(尤其是对卷曲霉素或氟喹诺酮类药物耐药与否),营养状况以及痰菌阴转时间。
6 MDR-TB化疗的药物不良反应和患者的依从性
通过对MDR-TB患者加强宣传教育,良好的医患关系,给患者提供营养支持,及时发现并有效处理药物不良反应等措施可提高患者的依从性,从而提高临床治疗效果。尽管MDR-TB抗结核治疗方案中二线药物的不良反应发生率较高,但只要采用合适的处理措施对患者的依从性影响不大,即使需要适当调整治疗方案,也不会影响最终的治疗效果,除非发生致死的不良反应,否则不要轻易中断治疗。
7 MDR-TB化疗的费用与效益
由于治疗MDR-TB的二线抗结核药物大多较为昂贵,因此,其治疗的费用较高,尤其对于中低收入,MDR-TB高发的国家或地区更是沉重的负担。如何提高MDR-TB治疗的成本效益也是我们面临的一个现实问题。根据WHO最新指南和大多学者的研究结果,我们建议在很少使用二线抗结核药物的地区,MDR-TB对其大多较为敏感,推荐直接使用标准化治疗方案;对于只接受过一线抗结核药物治疗的MDR-TB患者也推荐使用标准化方案,一方面便于管理,另一方面还可明显降低医疗费用:而对于二线抗结核药使用较为广泛,又有条件进行药敏实验的地区,可采用经验化和个体化相结合的治疗模式,当然,对于MDR-TB和XDR-TB还需要包括化疗在内的综合治疗措施才有可能获得较为理想的疗效。
综上所述,多种因素参与并影响MDR-TB的发生与发展,MDR-TB的流行与传播是人类面临的新挑战。近年来,新的抗结核药物开发与研制的步伐越来越快,可望给MDR-TB的治疗带来一些希望与慰籍。
参考文献
1 唐神结等.严重耐药结核的研究进展.中华结核和呼吸杂志,2009;32:380~383
2 屠德华.试述耐药结核的发生.中华结核和呼吸杂志,2007;30:403~405
3 肖和平.耐多药结核病化疗药物的选择方案的制定.中华结核和呼吸杂志,2006;29:517~519
4 梅建等.XDR结核病-人类面临的新挑战.中华结核和呼吸杂志,2008;31:147~149
5 于大平等.耐多药肺结核133例外科治疗效果探讨.中华结核和呼吸杂志,2009;32:450~453
6 傅瑜等.介入疗法在耐药肺结核综合治疗中的作用.中华结核和呼吸杂志,2008;31:95~98
7 World Helth Organization.Guidelines for the Programmatic management of drug-resistant.tuberculosis;emergency update 2008.Geneva:WHO,2008
8 唐神结等.耐多药结核病化疗研究的新进展.中华结核和呼吸杂志,2009;32:617~619
1 MDR-TB产生原因
MDR-TB指患者至少同时对异烟肼和利福平发生耐药[2],其化疗效果差,治愈率低,复发率及病死率均高[3]。MDR-TB发生有多种因素:①结核病控制措施薄弱和不足是MDR-TB发生的重要因素。②患者的依从性差,治疗不规范及耐药菌株的传播是MDR-TB发生的主要原因。③HIV感染与爱滋病的流行与传播是MDR-TB产生与传播的加速剂。④新的抗结核药开发与研制的严重滞后也是MDR-TB形成的原因之一[4]。
2 MDR-TB治疗策略
目前WHO推荐及国内外学者广泛研究的MDR-TB治疗基本策略有5种:①标准化治疗方案:该方案是根据某国家或地区有代表性地耐药监测资料和不同类别患者而设计的一组治疗方案,同一国家(或地区)同一类别的所有患者使用同一治疗方案;②个体化治疗方案:该方案则是根据每个患者抗结核治疗史和药敏试验结果来确定的,不同患者的方案不同;③经验性治疗方案:该治疗方案是根据每个患者既往用药史和某国家(地区)既往有代表性的耐药监测资料进行确定,并可根据药敏试验结果进行调整,这类治疗方案主要实用于不能进行药敏试验的地区。④手术治疗[5]:正规抗结核治疗疗程完后扔排菌;病史长,早期不规则治疗导致耐药,经敏感药规则治疗后反复排菌;痰MTB转阴,继续抗结核治疗3个月后X线片示病变无好转或继续加重;慢纤空或一侧肺毁损,对侧肺无活动性病变;反复咯血合并继发感染,内科保守治疗无效;有较好的心肺功能储备,无其他系统合并症。而手术时机应选择患者排菌量最少时进行,即耐多药结核患者在按药敏使用抗结核药情况下联合抗结核治疗时间应不少于6个月[5]。⑤介入治疗:患者X片示肺部空洞,经多次抗结核治疗空洞始终不能闭合且痰菌持续阳性[6]。
3 MDR-TB药物组成
2008年WHO在“耐药结核病规划管理指南”中推荐将抗结核药分成5组[7]:第1组:一线口服抗结核药,包括异烟肼,利福平,乙胺丁醇,吡嗪酰胺和利福喷丁;第2组:注射用抗结核药,包括链霉素,卡那霉素,阿米卡星和卷曲霉素;第3组:氟喹诺酮类药,包括莫西沙星,左氧氟沙星和氧氟沙星;第4组:口服抑菌二线抗结核药,包括乙硫异烟胺,丙硫异烟胺,环丝氨酸,特立齐酮和对氨基水杨酸;第5组:疗效不确切的抗结核药,包括氯法齐明,利奈唑胺,阿莫西林/克拉维酸钾,氨硫脲,亚胺培南/西丝他丁钠,高剂量异烟肼和克拉霉素。
4 MDR-TB药物选用原则
4.1 使用任何可能有效的第1组药物,如乙胺丁醇,吡嗪酰胺。因为利福喷丁和利福平有高度交叉耐药性,建议不将其包括在方案中或即使没有可选用的药而需选用时,也不用将其视为核心药物。
4.2 使用1种敏感或以前从未使用过的注射类药物[8],如卡那霉素,阿米卡星或卷曲霉素。由于卡那霉素与阿米卡星相互耐药且其毒性大,故不推荐使用。使用这类药物考虑使用12个月,如有可能则在整个疗程中使用;有学者认为患者如从未用过链霉素或链霉素低浓度敏感,建议首选此药。
4.3 使用喹诺酮类药物,抗菌活性依次为:莫西沙星,左氧氟沙星,氧氟沙星。近年来由于喹诺酮类药物滥用,此类药抗结核疗效越来越差。可选用高代氟喹诺酮类药物如莫西沙星,但不能作为首选。
4.4 选用所有以往方案中未被广泛使用或任何可能有效的第4组药物:如丙硫异烟胺,环丝氨酸,对氨基水杨酸钠,特立齐酮等。
4.5 使用第5组2种以上药物:如氯苯酚嗪,阿莫西林/克拉维酸,克拉霉素,氨硫脲等如对异烟肼显低浓度耐药,可考虑使用大剂量异烟肼。
5 MDR-TB不同治疗方案的临床疗效分析[8]
现在大多数国家均选用标准化和(或)个体化方案治疗MDR-TB。伊朗使用的标准化方案,主要为氧氟沙星,环丝氨酸,丙硫异烟胺和阿米卡星。根据药敏结果加用乙胺丁醇或吡嗪酰胺,阿米卡星至少使用6个月,总疗程24个月,获得了良好的效果。在43例获得性MDR-TB,患者中29例治疗成功(19例治愈,10例完成治疗),6例失败,8例死亡。另一标准化方案治疗142例MDR-TB患者的结果显示,63例治愈,18例失败,41例中断,4例死亡,15例转诊。因此,标准化方案治疗MDR-TB可以取得良好疗效。
韩国学者采用个体化治疗方案亦取得了不菲的成绩。对155例MDR-TB患者实施个体化治疗(包括27例XDR-TB),其中18例(12%)为新近诊断的MDR-TB,81例(52%)接受过一线抗结核药物治疗,56例(36%)接受过二线抗结核药物治疗。结果102例(66%)治愈或完成治疗,MDR-TB和XDR-TB的治疗成功率无明显差别,近半数XDR-TB接受手术治疗,仅有17%的MDR-TB进行外科切除术。作者认为,早期采用包含4种以上有效药物治疗和积极的外科手术治疗可明显改善MDR-TB和XDR-TB患者的预后。
以上研究结果表明,标准化和(或)个体化方案治疗MDR-TB均可获得一定的临床疗效,不少因素影响了患者的预后,包括既往用药种类和累积用量(尤其是二线抗结核药物的使用情况),耐药程度(尤其是对卷曲霉素或氟喹诺酮类药物耐药与否),营养状况以及痰菌阴转时间。
6 MDR-TB化疗的药物不良反应和患者的依从性
通过对MDR-TB患者加强宣传教育,良好的医患关系,给患者提供营养支持,及时发现并有效处理药物不良反应等措施可提高患者的依从性,从而提高临床治疗效果。尽管MDR-TB抗结核治疗方案中二线药物的不良反应发生率较高,但只要采用合适的处理措施对患者的依从性影响不大,即使需要适当调整治疗方案,也不会影响最终的治疗效果,除非发生致死的不良反应,否则不要轻易中断治疗。
7 MDR-TB化疗的费用与效益
由于治疗MDR-TB的二线抗结核药物大多较为昂贵,因此,其治疗的费用较高,尤其对于中低收入,MDR-TB高发的国家或地区更是沉重的负担。如何提高MDR-TB治疗的成本效益也是我们面临的一个现实问题。根据WHO最新指南和大多学者的研究结果,我们建议在很少使用二线抗结核药物的地区,MDR-TB对其大多较为敏感,推荐直接使用标准化治疗方案;对于只接受过一线抗结核药物治疗的MDR-TB患者也推荐使用标准化方案,一方面便于管理,另一方面还可明显降低医疗费用:而对于二线抗结核药使用较为广泛,又有条件进行药敏实验的地区,可采用经验化和个体化相结合的治疗模式,当然,对于MDR-TB和XDR-TB还需要包括化疗在内的综合治疗措施才有可能获得较为理想的疗效。
综上所述,多种因素参与并影响MDR-TB的发生与发展,MDR-TB的流行与传播是人类面临的新挑战。近年来,新的抗结核药物开发与研制的步伐越来越快,可望给MDR-TB的治疗带来一些希望与慰籍。
参考文献
1 唐神结等.严重耐药结核的研究进展.中华结核和呼吸杂志,2009;32:380~383
2 屠德华.试述耐药结核的发生.中华结核和呼吸杂志,2007;30:403~405
3 肖和平.耐多药结核病化疗药物的选择方案的制定.中华结核和呼吸杂志,2006;29:517~519
4 梅建等.XDR结核病-人类面临的新挑战.中华结核和呼吸杂志,2008;31:147~149
5 于大平等.耐多药肺结核133例外科治疗效果探讨.中华结核和呼吸杂志,2009;32:450~453
6 傅瑜等.介入疗法在耐药肺结核综合治疗中的作用.中华结核和呼吸杂志,2008;31:95~98
7 World Helth Organization.Guidelines for the Programmatic management of drug-resistant.tuberculosis;emergency update 2008.Geneva:WHO,2008
8 唐神结等.耐多药结核病化疗研究的新进展.中华结核和呼吸杂志,2009;32:617~619