中医药在抗肾纤维化中的研究现状与展望

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  【摘 要】近年来中医药在治疗肾间质纤维化方面逐渐占据优势,无论是单味中药或者是其有效成分的提取物,或者是复方制剂,在治疗肾间质纤维化具有较好的临床疗效,笔者针对这一现状,对近年来中医药在抗肾纤维化方面的研究现状作一综述。
  【关键词】中医药;抗肾纤维化;现状;展望
  【文章编号】1004-7484(2014)06-3961-02
  各种肾脏疾病发展至终末期肾病(ESRD)时表现为肾间质纤维化,拮抗肾纤维化成为临床上研究的热点[1]。在西医的研究中,主要对肾间质纤维化分子学发病机制进行研究,主要表现为促肾间质纤维化分子以及抗肾间质纤维化分子的互相制约以及互相平衡[2]。中医的研究主要是体现其整体的特点,中医药学者对此进行了大量的实验研究,并取得了较好的临床疗效,主要包括单味中药、有效成分的提取物以及重要复方制剂的实验研究,现报道如下:
  1 中医对肾间质纤维化的认识
  在中医古籍中并没有慢性肾衰竭肾纤维化的记载,但根据其临床特征可归属于中医学的“水肿”、“虚劳”、“腰痛”、“尿浊”等病证范畴。中医学认为“久病入络”“久病多瘀”。瘀既是病理产物,又是致病因素。慢性肾病过程中普遍存在高凝状态,可将其辨证归属于中医血瘀范畴,研究认为活血化瘀法是治疗肾纤维化的一种重要方法[3]。浊瘀贯穿慢性肾衰竭的始终,为临床研究浊瘀阻滞型慢性肾衰竭打下了理论基础。
  2 中医药治疗肾间质纤维化的实驗研究
  2.1 单味中药及其有效成分提取物的实验研究
  单味中药及其有效成分在治疗肾间质纤维化的研究中大多是具有“活血化瘀”的中药,例如黄芪、丹参、大黄、冬虫夏草、红景天、川芎嗪、雷公藤多苷、褐藻、地耳草、决明子、镰形棘豆、人参、银杏、温莪术、菟丝子、泽泻、淫羊藿等。
  2.1.1丹参 向清[4]等研究结果显示,丹参能够明显的减轻小鼠肾小管间质的病理状态,并且TGF-β1、TSP-1免疫表达明显减少,而VEGE明显升高。其作用机制可能为通过改善VEGF的表达,抑制TGF-β1、TSP-1的表达进而干预了肾间质纤维的形成。
  2.1.2 大黄 魏建波[5]等研究结果显示,大黄素能明显降低大鼠血清HA、C-I和PⅢP水平,说明大黄素能够抑制细胞外基质合成,利于其降解,减轻肾纤维化作用。大黄酸能够降低糖尿病大鼠肾脏SGK1与CTGF的表达,其作用机制可能为通过其抑制了SGK1介导的细胞内信号传导途径发挥作用,改善肾脏的病理损害,尿蛋白的排泄减少,使早期糖尿病肾病的进展减轻。
  2.1.3 冬虫夏草 孙静姝[6]等研究结果显示,给予UUO大鼠口服虫草提取液可有效减轻梗阻肾小管间质损伤及纤维化的改变,同时伴有HO-1mRNA及HO-1蛋白表达的增加,而加用HO-1抑制剂则可明显减弱虫草提取液的抗纤维化效果,其作用机制可能是通过诱导具有抗氧化应激作用的HO-1表达实现的。
  2.1.4 红景天 闵亚丽[7]等研究结果显示,红景天治疗组CTGF、PDGF-B蛋白表达较模型组明显减少,肾小管间质损伤指数及α-SMA表达降低,说明红景天具有抗肾间质纤维化的作用,并推断其作用机制可能是通过下调CTGF、PDGF-B来实现。
  2.1.5 川芎嗪 李健芝[8]等研究结果显示,川芎嗪组MMP-9、TIMP-1表达明显减低且分布面积减少,与ARB组之间无显著差异,提示川芎嗪与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的治疗效果一致,可以通过恢复MMP/TIMP间的网络平衡来减少细胞外基质中胶原蛋白的合成,增加其降解,从而达到减轻或抑制肾小管间质纤维化进程的目的。
  2.1.6 褐藻 商滨[9]等研究结果显示,FPS可明显抑制体外培养的HRIF增殖,而且可以明显减少FN、LN两种糖蛋白的分泌,提示FPS可能明显抑制肾间质中细胞外基质的堆积,延缓肾间质纤维化的进展,这可能是FPS抗肾间质纤维化、防治慢性肾衰竭的重要机制之一。
  2.1.7 桃仁 李均[10]研究结果显示,桃仁可以降低UUO大鼠尿NAG,但对肾功能则没有影响,而CTGF与对照组相比,明显降低,可能通过下调CTCF的表达,保护肾小管细胞,减缓肾间质纤维化。
  2.1.8 当归 孟立强[11]等研究结果显示,黄芪当归合剂从d7开始明显下调A-SMA和FN表达, 此作用持续存在至d10,提示黄芪当归合计在梗阻性病变的进展过程中可能通过抑制EMT或肾间质成纤维细胞活化减少了MyoF数量,从而减轻了肾间质纤维化
  2.2 中药复方制剂治疗肾间质纤维化的实验研究
  中药复方制剂在抗肾纤维化方面也有一定的报道,包括补骨化瘀汤、真武汤、解毒复肾逐淤方、六味地黄汤、健脾清化方、蛭龙胶囊、扶正化瘀方、桂枝茯苓胶囊、黄葵胶囊、降浊颗粒、尿毒灵颗粒、肾通丸等
  2.2.1 补骨化瘀汤 宋朝功[12]等研究结果显示,补肾化瘀汤能降低肾脏α-SMA表达而发挥其抗肾间质纤维化的作用,具有潜在的延缓慢性肾功能衰竭进展的作用。表明补肾益气的中药能够有效的改善肾纤维化。
  2.2.2 真武汤 李莎莎[13]等研究结果显示,真武汤可有效提高UUO大鼠体内的T-SOD活力,增强肾脏组织细胞的抗氧化能力,对造模导致的细胞损伤具有一定的保护及修复作用,从而缓解输尿管结扎导致的肾纤维化进程。
  2.2.3 解毒复肾逐淤方 王立勉[14]等研究结果显示,干预组可明显降低CTGF
  表达,说明CTGF表达受抑是解毒复肾逐淤方抑制TGF-β1诱导的上皮细胞致纤维化的途径之一,且可能是其阻断TGF-β1诱导的转分化的作用靶点。
  2.2.4 六味地黄汤 唐群[15]等研究结果显示,六味地黄汤组HIF-1α、CTGF蛋白表达水平均明显降低,提示六味地黄汤延缓肾间质纤维化的作用机制可能是通过改善缺氧从而抑制HIF-1α的表达,进而下调CTGF的蛋白水平,从而减轻肾间质纤维化。   2.2.5 健脾清化方 陈晛[16]等研究结果显示,健脾清化方能不同程度地降低肾纤维化大鼠肾组织的Ⅳ型胶原的表达水平,24h尿蛋白也同时降低,提示健脾清化方可能通过降低尿蛋白而减轻肾脏固有细胞的损伤,从而下调相关细胞因子的过度表达,减少Ⅳ型胶原合成,抑制细胞外基质的积聚和肾小球系膜增殖,发挥抗肾纤维化和保护残存肾功能的效用。
  2.2.6 蛭龙胶囊 徐家玥[17]等研究结果显示,蛭龙胶囊能明显降低DN大鼠血清SCr、BUN、HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平,减轻DN大鼠的肾间质纤维化,疗效与坎地沙坦相当。
  2.2.7 抗纤灵颗粒 王怡[18]等研究结果显示,抗纤灵颗粒剂在改善肾功能同时有显著降低了血浆LN、PC-Ⅲ、C-IV,提高了血浆FN,并减轻了肾组织中系膜外基质的增生和肾小球的硬化,进而改善血浆纤维化指标、减轻肾组织纤维化。
  2.3 中医药治疗肾纤维化的临床研究
  无论是中药单味药及其有效成分实验研究还是复方的实验研究都为中药治疗肾纤维化的临床研究提供了理论依据。中医认为:慢性肾脏疾病病程迁延,久病入络,故均存在不同程度的瘀血阻络证。用扶正化瘀法提高活血化瘀能力是治疗慢性肾病、防止肾硬化的重要治则。补肾药具有减少T细胞凋亡,增强细胞免疫,维持免疫稳态的功能。活血化瘀法能够改善微循环已成共识。通过改善微循环可改善局部血流量,改变血液动力学紊乱的状况,抑制胶原表达,同时也可避免或减轻凝血机制被激活;并可加强肾小球免疫复合物清除,促进基底膜电荷屏障的恢复。活血药对体液免疫功能有一定调节作用,对不同类型的炎症浸润均有明显疗效,可促进肾脏病理损害的修复和纤维蛋白的吸收。总之,中医在抗肾纤维化中主要从以下方面论治:①扶正固本。通过运用补肾中药可调节机体自身免疫系统,抵抗外邪入侵。②补肾固封藏。可减少尿蛋白,从而减轻肾纤维化的进程。③活血化瘀,活血通络,降低血压,均可改善肾脏的血液动力学,避免凝血机制被激活。
  3 展望
  近年来,随着分子生物学研究的不断深入,对肾纤维化的产生机制有了更深一层次的认识。针对抗肾纤维化的单味中药研究尤其是对褐藻、川芎嗪等少数中药及其提取物的研究较为深入,而针对抗肾纤维化复方研究相对较浅,且多数尚处于动物模型的阶段。对抗肾纤维化产生的三个主要阶段:肾间质纤维化、体液因子尤其是TGF_B1、肾纤维细胞增殖、各型胶原表达及影响细胞外基质(ECM)代谢等方面研究取得一定进展。应该引起我们注意的是,对中药复方的研究尚缺乏系统性,比如,在治疗过程中的药物配伍、剂量、治疗的时间窗问题等等,应在今后研究中引起注意。另一方面动物的机体代谢在许多方面还是与人类有很大差异的,尽管特定动物模型可以模拟某一器官的特定病变,但从中药治疗学角度仍不能完全代表人类疾病全身变化的实际情况,因而使复方中药在抗肾纤维化机制研究中受到一定限制,难以体现中医辨证施治的精髓。
  同时我们也应看到,肾纤维化的产生是多种因素多种致病原作用的结果,中医药在治疗肾纤维化的研究仍较零散,得出的结论往往只是个人观点,并没有大规模的病例研究。在此同时由于实验条件的限制以及缺乏大样本多中心循证医学的研究,也存在着诸如低水平的重复研究、研究不够深入的现象,在一定程度上限制了中医药在抗肾纤维化方面的发展。今后若能在中医理论的指导下借助现代医学的研究成果,深入系统研究中医药防治纖维化的作用机制和作用环节,并研制出适合临床长期使用的新剂型新复方,充分发挥中医药的优势,可能会取得突破性进展。如果将已经通过临床证明在抗肾纤维化方面疗效显著的中药复方,采用血清药理学方法,用含药血清进行体外药效学研究,不仅可以从新的视角阐明中药复方制剂多靶点药理作用的本质,而且还将有助于开发出具有抗肾脏纤维化的新型药物。
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