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摘要：通过实验研究各种操作参数优化组合，考查各操作参数对普伐他汀钠结晶产品纯度的影响，从而得出最佳结晶工艺，并应用于工业生产。
关键词：普伐他汀钠 结晶工艺 工业应用
【中图分类号】R9 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2013）06-0398-01
普伐他汀钠。其化学名称为：{1S-[1a（bs*，ds*），2a，6a，8b（R*），8aa]}-1，2，6，7，8，8a-六氢-b，d，6-三羟-2-甲基-8-（2-甲基-1-氧丁氧基）-1-萘庚酸单钠盐。分子式：C23H35NaO7。分子量：446.52。本品为3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）的竞争性抑制剂，HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成初期阶段的限速酶，本品可逆性地抑制HMG-CoA还原酶，从而抑制胆固醇的生物合成。普伐他汀钠是世界临床广泛应用的降血脂药物之一。
普伐他汀（Pravastatin）是以美伐他汀（Compactin）作前体，通过酶促法深层发酵，将发酵液通过溶剂萃取及纯化后得到。但因其产品的本身特性，容易出现变色等质量稳定问题，1994年5月10日批准了日本三共公司的普伐他汀及美百乐镇片剂、颗粒剂（Mevalotin）在中国的行政保护，授权号分别为B-JP94051013、B-JP94051015，获得行政保护的产品，在中国享有7.5年的制造或销售独占权。因此，国内的企业该产品的质量也大多把达到日本三共公司的标准作为质量目标。
随着工业结晶技术的快速发展，以及人们对医药制品的要求愈来愈高，医药结晶工程日益受到国际科技界和工业界的重视，结晶的质量，表现为晶体颗粒的大小、晶形等，晶体颗粒不能过细或过粗，否则会影响产品过滤及离心分离，影响产品收率及质量[1]。笔者根据当时实际条件研究了普伐他汀钠结晶的操作条件（混合溶剂比例、流加速度、过程PH值、搅拌速度）对产品纯度的影响，以指导工业生产。
1 材料与方法
1.1 材料。普伐他汀钠原粉由新北江制药有限公司①提供，溶剂A、B、C，反应器为2000ml三角瓶，电动搅拌机为德国IKE生产的RW-28型，分液漏斗（滴加析晶溶剂），DELTA320型PH计，10L的低温冰槽，HPLC—Waters1525。
1.2 实验方法。
1.2.1 改变不同的操作条件，如混合溶剂比例、流加速度、过程PH控制及搅拌速度等。
1.2.2 采用HPLC法分析产品纯度。
2 结果与讨论
2.1 混合溶剂比例的要求。结晶液中溶剂A比例过低，滴加溶剂B时，会很快出现过饱和现象，影响产品质量，不利于结晶操作；溶剂A比例过高，则影响结晶收率。通过实验摸索，控制溶剂A比例在极窄的比例范围。
2.2 过程PH值的调节。在结晶液中加入溶剂C，保证结晶过程中PH值的变化控制在一个合适的范围内，控制部分杂质在该结晶条件下的结晶（沉淀）量，加入的溶剂C在分离和干燥过程中绝大部分被除去，极少量残留不影响产品质量。
2.3 搅拌速度的确定。随着搅拌速度的增大，结晶的速度加快，不利于产品质量的提高，因此，搅拌速度在满足结晶容器内悬浮液混合良好的基础上，宜尽可能地低。
2.4 加料速度的控制。制定结晶溶媒最佳流加程序[2]，使整个结晶过程中的过饱和程度自始至终维持在某一个预期的恒定值，使结晶操作得到实质性的改善。
采用优化后的结晶工艺得到的普伐他汀钠结晶产品，使由原来的无定型粉末变成粒度均匀、纯度高的晶型产品，产品质量有了一个飞跃的提高，完全达到日本三共公司标准。
新旧工艺产品与三共标准的纯度比较表
3 讨论
通过普伐他汀结晶过程各种操作参数的优化组合，使该产品的纯度大大提高，解决了原结晶工艺中单一杂质和总杂质含量偏高的困难及产品容易变色的不稳定问题，该优化组合操作参数的方法同样可以借鉴到类似的结晶操作中，提高结晶产品的质量。
注释
①本实验于2006年进行，作者当时供职于丽珠集团新北江制药有限公司。
参考文献
[1] 徐亲民等.抗生素工艺学（上篇）.北京：中国建材工业出版社，1994：25
[2] 赵西等.提高抗生素溶析结晶产品质量的途径探讨.中国抗生素杂志.1997：22（4），-268
关键词：普伐他汀钠 结晶工艺 工业应用
【中图分类号】R9 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2013）06-0398-01
普伐他汀钠。其化学名称为：{1S-[1a（bs*，ds*），2a，6a，8b（R*），8aa]}-1，2，6，7，8，8a-六氢-b，d，6-三羟-2-甲基-8-（2-甲基-1-氧丁氧基）-1-萘庚酸单钠盐。分子式：C23H35NaO7。分子量：446.52。本品为3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）的竞争性抑制剂，HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成初期阶段的限速酶，本品可逆性地抑制HMG-CoA还原酶，从而抑制胆固醇的生物合成。普伐他汀钠是世界临床广泛应用的降血脂药物之一。
普伐他汀（Pravastatin）是以美伐他汀（Compactin）作前体，通过酶促法深层发酵，将发酵液通过溶剂萃取及纯化后得到。但因其产品的本身特性，容易出现变色等质量稳定问题，1994年5月10日批准了日本三共公司的普伐他汀及美百乐镇片剂、颗粒剂（Mevalotin）在中国的行政保护，授权号分别为B-JP94051013、B-JP94051015，获得行政保护的产品，在中国享有7.5年的制造或销售独占权。因此，国内的企业该产品的质量也大多把达到日本三共公司的标准作为质量目标。
随着工业结晶技术的快速发展，以及人们对医药制品的要求愈来愈高，医药结晶工程日益受到国际科技界和工业界的重视，结晶的质量，表现为晶体颗粒的大小、晶形等，晶体颗粒不能过细或过粗，否则会影响产品过滤及离心分离，影响产品收率及质量[1]。笔者根据当时实际条件研究了普伐他汀钠结晶的操作条件（混合溶剂比例、流加速度、过程PH值、搅拌速度）对产品纯度的影响，以指导工业生产。
1 材料与方法
1.1 材料。普伐他汀钠原粉由新北江制药有限公司①提供，溶剂A、B、C，反应器为2000ml三角瓶，电动搅拌机为德国IKE生产的RW-28型，分液漏斗（滴加析晶溶剂），DELTA320型PH计，10L的低温冰槽，HPLC—Waters1525。
1.2 实验方法。
1.2.1 改变不同的操作条件，如混合溶剂比例、流加速度、过程PH控制及搅拌速度等。
1.2.2 采用HPLC法分析产品纯度。
2 结果与讨论
2.1 混合溶剂比例的要求。结晶液中溶剂A比例过低，滴加溶剂B时，会很快出现过饱和现象，影响产品质量，不利于结晶操作；溶剂A比例过高，则影响结晶收率。通过实验摸索，控制溶剂A比例在极窄的比例范围。
2.2 过程PH值的调节。在结晶液中加入溶剂C，保证结晶过程中PH值的变化控制在一个合适的范围内，控制部分杂质在该结晶条件下的结晶（沉淀）量，加入的溶剂C在分离和干燥过程中绝大部分被除去，极少量残留不影响产品质量。
2.3 搅拌速度的确定。随着搅拌速度的增大，结晶的速度加快，不利于产品质量的提高，因此，搅拌速度在满足结晶容器内悬浮液混合良好的基础上，宜尽可能地低。
2.4 加料速度的控制。制定结晶溶媒最佳流加程序[2]，使整个结晶过程中的过饱和程度自始至终维持在某一个预期的恒定值，使结晶操作得到实质性的改善。
采用优化后的结晶工艺得到的普伐他汀钠结晶产品，使由原来的无定型粉末变成粒度均匀、纯度高的晶型产品，产品质量有了一个飞跃的提高，完全达到日本三共公司标准。
新旧工艺产品与三共标准的纯度比较表
3 讨论
通过普伐他汀结晶过程各种操作参数的优化组合，使该产品的纯度大大提高，解决了原结晶工艺中单一杂质和总杂质含量偏高的困难及产品容易变色的不稳定问题，该优化组合操作参数的方法同样可以借鉴到类似的结晶操作中，提高结晶产品的质量。
注释
①本实验于2006年进行，作者当时供职于丽珠集团新北江制药有限公司。
参考文献
[1] 徐亲民等.抗生素工艺学（上篇）.北京：中国建材工业出版社，1994：25
[2] 赵西等.提高抗生素溶析结晶产品质量的途径探讨.中国抗生素杂志.1997：22（4），-268