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摘要：目的 观察二甲双胍联合利培酮对精神分裂症患者的体质量及糖代谢的影响。方法 将85例使用利培酮治疗的精神分裂症患者随机分为研究组（利培酮+二甲双胍，43例）和对照组（利培酮，42例），在治疗的第0、4、8、12周监测患者的体质量并分析体质量增加的幅度，同时进行空腹血糖、服糖后2小时糖耐量的监测及使用治疗时症状量表（TESS）进行副反应的监测，两组进行比较。结果 从研究的第8周起研究组的体质量增加的百分比与对照组相比，差异具有统计学意义（p<0.05）。研究结束时对照组出现4例血糖代谢异常，与研究组相比差异具有统计学意义（p<0.05）。两组的副反应发生率相比较差异不具有统计学意义（p>0.05）。结论 二甲双胍能有效地控制利培酮治疗时所致的患者的体质量的增加及糖代谢异常的副作用，并且不增加新的不良反应。
关键词：精神分裂症；利培酮；二甲双胍；体质量；糖代谢
精神分裂症是一种慢性疾病，需要长期服用抗精神病药物治疗。第二代非典型抗精神病药，如利培酮等因疗效好、锥体外系副反应小等特点广泛应用于临床，但近年的研究发现它在体质量增加、血糖升高及血脂增高等代谢方面的副作用不容忽视。本研究旨在观察二甲双胍联合利培酮对精神分裂症患者的体质量及糖代谢等方面的影响，为临床探讨积极应对此类不良反应的办法，现报告如下。
1 对象和方法
1.1 对象
病例来源2013年1月至2013年7月在笔者所在医院住院的患者。入组标准：①符合ICD-10关于精神分裂症的诊断标准；②体重指数为正常范围（18.5-24kg/m2）；③血压及血生化检查正常；④既往无利培酮使用史，且入组前2周无使用抗精神病药物史，如有则以停药2周为洗药期；⑤年龄为18-50岁。排除标准：①酒、毒品、药物依赖者；②糖尿病及其他严重躯体疾病；③糖尿病家族史；④病情严重，不正常进食、服药的患者。入组前向患者监护人说明本研究的方法和临床意义，并书面签署治疗同意书。符合入组条件患者共93例，最终完成研究的85例。所有患者随机分为两组。研究组共入组45例，完成42例（2例患者因病情控制效果不理想予换药治疗，1例患者因药源性肝功能异常予换药），其中男27例，女15例，年龄18-49（29.23±6.41）岁，体重指数为18.01-23.91（20.23±3.25）kg/m2，空腹血糖3.90-5.82（4.72±0.81）mmol/L。对照组共入组48例，完成43例（1例因自动出院中断过程，3例因疗效不佳换药治疗，1例因躯体不适换药），其中男23例，女20例，年龄19-49（25.81±6.24）岁，体重指数17.61-23.71（20.92±4.36）Kg/m2，空腹血糖4.23-5.94（4.68±0.82）mmol/L，两组一般资料、体重指数和空腹血糖比较差异不具有统计学意义（p>0.05）。
1.2 方法
1.2.1 研究方法
两组均给予利培酮片2-6mg/d治疗，必要时可合用小剂量的苯二氮卓类药物改善睡眠及盐酸苯海索对抗锥体外系不良反应，禁止使用其他抗精神病药物及抗抑郁药物。两组患者的进食量和运动量均保持相同。研究组于入组的第1、2天给盐酸二甲双胍肠溶片250mg，bid口服，第3天起改为500mg，bid口服。
1.2.2 评价标准
两组患者入组时及入组后的第4、8、12周，监测患者的体质量、血生化及服药后的副反应。体质量增加状况以体质量增加的百分比进行比较[体质量增加的百分比=（目前体质量-入组时体质量）/入组时体质量*100]。糖代谢异常是指空腹血糖过高（≥7.0mmol/L）或糖耐量减退（服糖后2小时7.8—11.0mmol/L）。服药后的副反应采用“治疗时出现的症状量表”（TESS）中的“严重度”栏目：严重程度分为0-4级，以4级最为严重。
1.2.2 统计学方法
所有数据经SPSS17.0 软件包处理，两组计量资料采用x±s表示，比较采用t检验，计数资料比较采用x2检验。p<0.05表示具有差异统计学意义。
2 结果
2.1 两组体质量增加发生率的比较
研究结束时，研究组有16例（38.1%）患者有不同程度的体质量的增加，对照组有27例（62.8%）的患者体质量有增加。X2=5.184，p=0.023<0.05，说明两组体质量增加的发生率的差异具有统计学意义。
2.2 两组体质量增加的百分比的比较
在治疗的第4周，两组患者的体质量增加的百分比之间的差异不具有统计学意义（p>0.05）。在治疗的第8周、第12周，两组患者体质量增加的百分比的差异具有统计学意义（p<0.05）。（见表1）
2.3 两组空腹糖代谢异常发生率的比较
两组在入组时和研究的第4周、第8周未均出现糖代谢异常，研究的第12周，研究组患者无发生糖代谢异常，对照组有4例（6.98%）患者糖代谢异常，两组比较具有统计学意义（p<0.05）。（见表2）
2.4 两组TESS量表得分的比较
研究结束时，研究组出现一过性转氨酶升高3例，心电图窦性心动过速4例，乏力5例，体位性低血压2例，恶心、呕吐6例，便秘4例。对照组出现一过性转氨酶升高4例，心电图窦性心动过速6例，乏力3例，体位性低血压3例，恶心，呕吐3例，便秘5例。两组间不良反应比较无差异（p>0.05）。
3 讨论
3.1 本研究结果显示：本研究中两组患者均有不同程度的体质量的增加。这主要是与利培酮的药理作用有关，利培酮阻断了5-HT2A 受体和组胺H1受体，引起患者贪食多睡，同时，药物导致了患者疲乏无力和困倦，也可能使患者的活动减少；并且，精神病性症状也可能导致患者的各项社会活动减少，这些因素都导致了患者的体质量在短时间内尤其是用药初期急剧增加。司天梅[1]等报道利培酮的发生比例为43.7%，另有资料报道利培酮的体质量增加的发生率为52%。本研究的对照组的发生率高于上述资料，可能与住院治疗期间患者的活动量较少、睡眠时间较多有关系。 3.2 本研究结果表明：两组的体质量增加的发生率和体质量增加的百分比的差异具有统计学意义（p<0.05）。国内刘文庭[2]等曾做过二甲双胍控制奥氮平治疗时的体重增加等方面的研究，其结果与本研究是一致的，这说明了二甲双胍无论是在控制患者体质量增加的幅度还是降低体质量增加的发生率等方面都能达到一定的疗效。
3.3 本研究结果显示：本研究两组患者前8周均无患者出现糖代谢异常；第12周研究组患者无发生糖代谢异常，对照组有4例患者出现糖代谢异常，两组比较具有统计学意义（p<0.05）。有资料表明，利培酮治疗导致糖代谢异常的发生率为8.42%，本研究中对照组的发生率为6.98%，与其一致。研究组在治疗过程中未发生糖代谢的异常，这说明了二甲双胍的使用对患者的血糖代谢有重要的作用。二甲双胍是常用于治疗2型糖尿病的药物，它的特点有减轻体重和高胰岛素血症的效果，对正常的血糖没有影响。本研究结果与刘文庭[2]等研究结果是相一致，更进一步说明了二甲双胍能有效的对抗新型抗精神病药引起的血糖升高而阻止了糖代谢异常的发生。
3.4 本研究结果显示：两组研究结束时TESS量表得分比较，两组间不良反应比较无差异（p>0.05），说明了联合二甲双胍治疗时不增加新的不良反应。
利培酮在有效治疗精神分裂症的同时也对带来了对患者体质量增加及糖代谢异常等方面的副作用，并可能带来罹患代谢综合征的风险。秦虹云[3]等曾报告利培酮引起并加重了首发精神分裂症患者代谢综合征的发生，陶世武[4]等也报告了利培酮治疗过程中代谢综合征的发生率上升。这也是大多数非典型抗精神病药治疗所带来的普遍的同时又令人高度重视的严重的不良后果。近年临床上有许多研究是在抗精神病药治疗的基础上联用二甲双胍，结果均显示二甲双胍能有效的控制非典型抗精神病药治疗精神分裂症患者时体质量增加及血糖升高的副作用，并且无明显新增不良反应。本研究结果也与此相一致。因此，在非典型抗精神病药物对体质量、血糖等代谢方面的影响在得到很好地解决方法之前，联合二甲双胍治疗不失为一种积极的措施。
参考文献：
[1]司天梅，范肖冬，周东丰.抗精神病药物所致代谢性不良反应回顾性调查分析[J].杨森文库，精神医学分册，2004，（11）：26-28.
[2]刘文庭，朱汝平，余学，等.盐酸二甲双胍辅助奥氮平对精神分裂症治疗时体重及血糖的影响[J]，国际精神病学杂志，2011，8（2）：80-82.
[3]秦虹云，瞿正万.氯丙嗪或利培酮治疗首发精神分裂症患者发生代谢综合征风险的1年观察[J]，上海精神医学，2010，22（1）：5-8.
[4]陶世武，杨诚，潘润德，等.四种非典型抗精神病药物对精神分裂症患者代谢综合征患病率的影响[J]，精神医学杂志，2010，23（5）：365-367.
关键词：精神分裂症；利培酮；二甲双胍；体质量；糖代谢
精神分裂症是一种慢性疾病，需要长期服用抗精神病药物治疗。第二代非典型抗精神病药，如利培酮等因疗效好、锥体外系副反应小等特点广泛应用于临床，但近年的研究发现它在体质量增加、血糖升高及血脂增高等代谢方面的副作用不容忽视。本研究旨在观察二甲双胍联合利培酮对精神分裂症患者的体质量及糖代谢等方面的影响，为临床探讨积极应对此类不良反应的办法，现报告如下。
1 对象和方法
1.1 对象
病例来源2013年1月至2013年7月在笔者所在医院住院的患者。入组标准：①符合ICD-10关于精神分裂症的诊断标准；②体重指数为正常范围（18.5-24kg/m2）；③血压及血生化检查正常；④既往无利培酮使用史，且入组前2周无使用抗精神病药物史，如有则以停药2周为洗药期；⑤年龄为18-50岁。排除标准：①酒、毒品、药物依赖者；②糖尿病及其他严重躯体疾病；③糖尿病家族史；④病情严重，不正常进食、服药的患者。入组前向患者监护人说明本研究的方法和临床意义，并书面签署治疗同意书。符合入组条件患者共93例，最终完成研究的85例。所有患者随机分为两组。研究组共入组45例，完成42例（2例患者因病情控制效果不理想予换药治疗，1例患者因药源性肝功能异常予换药），其中男27例，女15例，年龄18-49（29.23±6.41）岁，体重指数为18.01-23.91（20.23±3.25）kg/m2，空腹血糖3.90-5.82（4.72±0.81）mmol/L。对照组共入组48例，完成43例（1例因自动出院中断过程，3例因疗效不佳换药治疗，1例因躯体不适换药），其中男23例，女20例，年龄19-49（25.81±6.24）岁，体重指数17.61-23.71（20.92±4.36）Kg/m2，空腹血糖4.23-5.94（4.68±0.82）mmol/L，两组一般资料、体重指数和空腹血糖比较差异不具有统计学意义（p>0.05）。
1.2 方法
1.2.1 研究方法
两组均给予利培酮片2-6mg/d治疗，必要时可合用小剂量的苯二氮卓类药物改善睡眠及盐酸苯海索对抗锥体外系不良反应，禁止使用其他抗精神病药物及抗抑郁药物。两组患者的进食量和运动量均保持相同。研究组于入组的第1、2天给盐酸二甲双胍肠溶片250mg，bid口服，第3天起改为500mg，bid口服。
1.2.2 评价标准
两组患者入组时及入组后的第4、8、12周，监测患者的体质量、血生化及服药后的副反应。体质量增加状况以体质量增加的百分比进行比较[体质量增加的百分比=（目前体质量-入组时体质量）/入组时体质量*100]。糖代谢异常是指空腹血糖过高（≥7.0mmol/L）或糖耐量减退（服糖后2小时7.8—11.0mmol/L）。服药后的副反应采用“治疗时出现的症状量表”（TESS）中的“严重度”栏目：严重程度分为0-4级，以4级最为严重。
1.2.2 统计学方法
所有数据经SPSS17.0 软件包处理，两组计量资料采用x±s表示，比较采用t检验，计数资料比较采用x2检验。p<0.05表示具有差异统计学意义。
2 结果
2.1 两组体质量增加发生率的比较
研究结束时，研究组有16例（38.1%）患者有不同程度的体质量的增加，对照组有27例（62.8%）的患者体质量有增加。X2=5.184，p=0.023<0.05，说明两组体质量增加的发生率的差异具有统计学意义。
2.2 两组体质量增加的百分比的比较
在治疗的第4周，两组患者的体质量增加的百分比之间的差异不具有统计学意义（p>0.05）。在治疗的第8周、第12周，两组患者体质量增加的百分比的差异具有统计学意义（p<0.05）。（见表1）
2.3 两组空腹糖代谢异常发生率的比较
两组在入组时和研究的第4周、第8周未均出现糖代谢异常，研究的第12周，研究组患者无发生糖代谢异常，对照组有4例（6.98%）患者糖代谢异常，两组比较具有统计学意义（p<0.05）。（见表2）
2.4 两组TESS量表得分的比较
研究结束时，研究组出现一过性转氨酶升高3例，心电图窦性心动过速4例，乏力5例，体位性低血压2例，恶心、呕吐6例，便秘4例。对照组出现一过性转氨酶升高4例，心电图窦性心动过速6例，乏力3例，体位性低血压3例，恶心，呕吐3例，便秘5例。两组间不良反应比较无差异（p>0.05）。
3 讨论
3.1 本研究结果显示：本研究中两组患者均有不同程度的体质量的增加。这主要是与利培酮的药理作用有关，利培酮阻断了5-HT2A 受体和组胺H1受体，引起患者贪食多睡，同时，药物导致了患者疲乏无力和困倦，也可能使患者的活动减少；并且，精神病性症状也可能导致患者的各项社会活动减少，这些因素都导致了患者的体质量在短时间内尤其是用药初期急剧增加。司天梅[1]等报道利培酮的发生比例为43.7%，另有资料报道利培酮的体质量增加的发生率为52%。本研究的对照组的发生率高于上述资料，可能与住院治疗期间患者的活动量较少、睡眠时间较多有关系。 3.2 本研究结果表明：两组的体质量增加的发生率和体质量增加的百分比的差异具有统计学意义（p<0.05）。国内刘文庭[2]等曾做过二甲双胍控制奥氮平治疗时的体重增加等方面的研究，其结果与本研究是一致的，这说明了二甲双胍无论是在控制患者体质量增加的幅度还是降低体质量增加的发生率等方面都能达到一定的疗效。
3.3 本研究结果显示：本研究两组患者前8周均无患者出现糖代谢异常；第12周研究组患者无发生糖代谢异常，对照组有4例患者出现糖代谢异常，两组比较具有统计学意义（p<0.05）。有资料表明，利培酮治疗导致糖代谢异常的发生率为8.42%，本研究中对照组的发生率为6.98%，与其一致。研究组在治疗过程中未发生糖代谢的异常，这说明了二甲双胍的使用对患者的血糖代谢有重要的作用。二甲双胍是常用于治疗2型糖尿病的药物，它的特点有减轻体重和高胰岛素血症的效果，对正常的血糖没有影响。本研究结果与刘文庭[2]等研究结果是相一致，更进一步说明了二甲双胍能有效的对抗新型抗精神病药引起的血糖升高而阻止了糖代谢异常的发生。
3.4 本研究结果显示：两组研究结束时TESS量表得分比较，两组间不良反应比较无差异（p>0.05），说明了联合二甲双胍治疗时不增加新的不良反应。
利培酮在有效治疗精神分裂症的同时也对带来了对患者体质量增加及糖代谢异常等方面的副作用，并可能带来罹患代谢综合征的风险。秦虹云[3]等曾报告利培酮引起并加重了首发精神分裂症患者代谢综合征的发生，陶世武[4]等也报告了利培酮治疗过程中代谢综合征的发生率上升。这也是大多数非典型抗精神病药治疗所带来的普遍的同时又令人高度重视的严重的不良后果。近年临床上有许多研究是在抗精神病药治疗的基础上联用二甲双胍，结果均显示二甲双胍能有效的控制非典型抗精神病药治疗精神分裂症患者时体质量增加及血糖升高的副作用，并且无明显新增不良反应。本研究结果也与此相一致。因此，在非典型抗精神病药物对体质量、血糖等代谢方面的影响在得到很好地解决方法之前，联合二甲双胍治疗不失为一种积极的措施。
参考文献：
[1]司天梅，范肖冬，周东丰.抗精神病药物所致代谢性不良反应回顾性调查分析[J].杨森文库，精神医学分册，2004，（11）：26-28.
[2]刘文庭，朱汝平，余学，等.盐酸二甲双胍辅助奥氮平对精神分裂症治疗时体重及血糖的影响[J]，国际精神病学杂志，2011，8（2）：80-82.
[3]秦虹云，瞿正万.氯丙嗪或利培酮治疗首发精神分裂症患者发生代谢综合征风险的1年观察[J]，上海精神医学，2010，22（1）：5-8.
[4]陶世武，杨诚，潘润德，等.四种非典型抗精神病药物对精神分裂症患者代谢综合征患病率的影响[J]，精神医学杂志，2010，23（5）：365-367.