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【摘要】 目的：探讨血栓前状态标志物在2型糖尿病早期动脉硬化中的作用。方法：结合糖尿病及动脉硬化检测结果将60例患者分成正常对照组、糖尿病非动脉硬化组、糖尿病动脉硬化组，分别检测血栓前状态标志物TG、TC、LDL、HDL、WBC、血小板聚集率FIB、DD、PC、PS和血小板聚集率。结果：糖尿病非动脉硬化组、糖尿病动脉硬化组中TG、WBC、FIB、VWF与正常组比较差异均有统计学意义（P<0.05），糖尿病非动脉硬化组、糖尿病动脉硬化组中BMI、TCH、HDL、LDL、DD、PLT、PS、PC与正常组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：血脂代谢紊乱、慢性炎症刺激、高凝等血栓前状态的危险因素在糖尿病的发生、发展中起着重要的作用，然而是否在糖尿病早期动脉硬化中起作用有待进一步的研究。
【关键词】 血栓前状态； 2型糖尿病； 动脉硬化
【Abstract】 Objective： To discuss the role of pre-thrombus status markers in early atherosclerosis in TD2M.Method： Sixty subjects were divided into three groups： normal control， diabetes without arteriosclerosis， diabetes with arteriosclerosis by combining with diabetes and atherosclerosis dates.The pre-thrombus status markers of TG，TC，LDL，HDL，WBC，FIB，DD，PC，PS，Platelet aggregation rate were respectively detected.Result： Compared with the normal group， there were significant differences of TG，WBC，FIB，VWF in diabetes with atherosclerosis group and diabetes without atherosclerosis group（P<0.05）.Compared with the normal group，there were no differences of BMI，TCH，HDL，LDL，DD，PLT，PS，PC in diabetes with atherosclerosis group and diabetes without atherosclerosis group（P>0.05）.Conclusion：The risk factors of pre-thrombus status，Lipid metabolism disorder，chronic inflammatory stimulation，high condensation play key roles in the occurrence and development of diabetes. However，whether pre-thrombus status markers plays a role in diabetes early atherosclerosis and has yet to be confirmed by further studies.
【Key words】 Pre-thrombus status； T2DM； Atherosclerosis
First-author’s address：Rehabilitation Hospital Affiliated to Fujian Traditional Chinese Medicine University，Fuzhou 350003，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.22.015
血栓前状态（pre-thrombotic，PTS），又称为易栓症（thrombophilia），是指由多种因素引起的止血、凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍的一种病理过程。目前医学研究认为糖尿病患者普遍存在血栓前状态，尤其是糖尿病后期常合并冠心病、视网膜病变、脑血管意外等血管病症，然而其具体机制尚未完全清楚[1]。本研究利用上臂-脚踝脉搏波传导速度（baPWV）评价糖尿病患者早期动脉硬化程度，并结合血栓前状态实验室常见标志物TG、TC、LDL、HDL、WBC、FIB、DD、PC、PS和血小板聚集率，探讨血栓前状态标志物在2型糖尿病早期动脉硬化中的作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2012年1-6月在某三甲医院健康体检中心体检的人员，结合糖尿病及动脉硬化数据，分成三组：正常对照组、糖尿病非动脉硬化组、糖尿病动脉硬化组。
1.2 糖尿病诊断标准 采用2010年美国糖尿病学会（American Diabetes association ，ADA）糖尿病的诊断标准：（1）糖化血红蛋白HbA1c≥6.5%；（2）空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L；（3）OGTT试验中2 h血糖≥
11.1 mmol/L；（4）有高血糖的症状或高血糖危象，随机血糖≥11.1 mmol/L。
1.3 动脉硬化纳入标准 根据baPWV实际检测值、baPWV升高指数（I）[（实际检测值-理论预测值）/理论预测值]分为非动脉硬化组（baPWV≤1400，I<20%）和动脉硬化组（baPWV>1400，I≥20%）。
1.4 排除标准 年龄小于20岁或大于65岁者；半年内发生过心肌梗死、脑血管意外、严重创伤、重大手术后患者；合并肝、肾及造血系统严重疾病、精神病的患者；妊娠期及哺乳期妇女。 1.5 研究方法
1.5.1 上臂-脚踝脉搏波传导速度（baPWV）测定 采用日产欧姆龙BP-203RPE 11 （VP-1000）动脉硬化检测仪。患者仰卧，输入年龄、性别、身高、体重，静息15 min，用高精度的双层袖带，四肢测量血压，通过自动波形分析仪记录肱动脉和胫前动脉波形。将电极夹在患者的两只手腕上，进行心电图监护，评估心律不齐的情况。将心音器放置在胸骨左缘第4肋骨处，检测心音S1和S2。两个不同部位的压力波形被同时测量，以确定肱动脉和胫前动脉波形的上升段起始点之间的时间间隔（Ata）。用体表测量法确定从胸骨上切迹到肘部的路径长度（△Da）。根据传递时间和传递距离计算出baPWV，此计算由仪器自动完成。
1.5.2 标本收集和检测 清晨空腹时抽取静脉血。采用SYSMEX XE-2100全自动血球仪检测白细胞计数（WBC）；采用美国雅培C16000全自动生化分析仪检测总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）；采用法国STAGO-R血凝仪检测纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（DD）、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）；采用普利生血小板比浊仪NJ4检测血小板聚集率。
1.6 统计学处理 应用SPSS 10.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以（x±s）表示，比较采用单因素方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
三组受试者血栓前标志物结果比较详见表1，结果可见，糖尿病非动脉硬化组及糖尿病动脉硬化组的TG、WBC、FIB及VWF水平明显高于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
2型糖尿病病程常伴随着微血管病变的发生和发展。国外前瞻性研究均发现，罹患冠心病的危险性常取决于多项血栓前状态危险因素的协同作用[1]。动脉硬化是冠心病的重要病理基础，而糖尿病患者更是动脉硬化的高发人群。如何早期判断动脉硬化程度并积极干预已成为重中之重。目前对于动脉硬化的评价尚无统一的方法及标准，其主要包括直接测量和间接测量两种。直接测量由于属于侵入式检查，不易操作，也不为患者所接受。因此目前更多的是采用间接测量的方式，其中被最广泛认可的是脉搏波传导速度（pulse wave velocity，PWV）[2-4]。研究表明PWV与冠脉事件密切相关，当PWV>1800 cm/s时会发生严重的冠脉事件，而当PWV>2100 cm/s时，可能还存在潜在的外周动脉疾病（PAD）[5]。本研究采用上臂-脚踝脉搏波传导速度（baPWV）评价患者早期动脉硬化程度，同时检测血栓前状态实验室常见标志物TG、TC、LDL、HDL、WBC、FIB、DD、PC、PS和血小板聚集率，结果显示糖尿病组中甘油三酯（TG）、白细胞计数（WBC）、纤维蛋白原（FIB）、血管性血友病因子（VWF）与正常组比较，差别有统计学意义（P<0.05）。有研究显示高水平的TG可与葡萄糖竞争进入细胞，胰岛素细胞在胰岛素抵抗下发生2型糖尿病[6]；同时高水平的TG可以通过游离脂肪酸干扰胰岛素与其受体的结合[7-8]，从而影响糖代谢；血液中白细胞数升高，影响体内各种生物化学、生物力学和血液学等的发生、发展[9]。有研究显示慢性炎症可能是胰岛素抵抗的启动因子，同时白细胞升高可使细胞因子激活增多，从而降低胰岛素的敏感性[10]。纤维蛋白原作为重要凝血因子，其升高会引起全血黏度升高、血小板激活、凝血因子活性增强、抗凝及纤溶活性下降，从而促进血栓形成。因此纤维蛋白原是糖尿病及其血管病变的一个敏感指标[11]。vWF在血栓形成中起重要作用，其血浆含量增加被认为是内皮损伤的标志。糖尿病患者由于高血糖抑制血管内皮DNA合成而抑制内皮细胞更新，同时慢性高血糖状态下，内皮细胞膜的糖基化使内皮细胞更易受损，因此vWF在糖尿病及其血管并发症中起着重要的作用[12]。
另外，同时本研究利用上臂-脚踝脉搏波传导速度将糖尿患者进行分组研究，比较两组间血栓前状态标志物的水平，结果显示两组差别无统计学意义（P<0.05）。可能的原因在于：（1）样本量少，造成其统计分析的结果代表性有限；（2）个体差异及分组局限。尽管多项研究显示baPWV对2型糖尿病早期动脉硬化有良好的预测作用，然而糖尿病是个慢性长期的过程，不同时期的糖尿病患者对PWV的反应存在差异，同时利用baPWV实际检测值>1400、baPWV升高指数>20%作为分组的依据，可能造成baPWV实际检测值>1400，baPWV升高指数<20%以及baPWV实际检测值<1400，baPWV升高指数>20%的人群漏检，这是本课题组后期研究中必须改进的地方；（3）在糖尿病的早期，脉搏波传导速度在评价糖尿病动脉硬化程度上可能比血栓前状态标志物更早，比起有创的实验室抽血检测，也许更能被常规体检人群接受，具有一定的发展前景。
参考文献
[1] Boden W E，Orourke R A，Teo K K，et al.Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease[J].N Engl J Med，2007，356（15）：1503-1506.
[2]赵星，陈化.无创动脉硬化检测最新进展[J].心血管病学进展，2010，31（4）：549-551.
[3]戴红.无创动脉硬化检测在糖尿病早期风险评估中的运用[J].医学信息，2010，4（3）：703-704.
[4]陈志君，丘军，杨雪骅，等.早期无创动脉硬化检测的临床应用[J].中国医药导报，2011，8（27）：43-45.
[5] Xu Y，Wu Y，Li J，et al.The predictive value of brachial-ankle pulse wave velocity in coronary atherosclerosis and peripheral artery diseases in urban Chinese patients[J].Hypertens Res，2008，31（6）：1079-1085.
[5] Munkonda M N，Lapointe M，Miegueu P，et al.Recombinant acylation stimulating protein administration to C3 mice increase insulin resistance via adipocyte inflammatory mechanisms[J].PLoS One，2012，7（10）：46883.
[6]蒋小红，黄珊，彭文芳.短期胰岛素强化治疗对超重初诊2型糖尿病胰岛素抵抗的干预[J].实用临床医药杂志，2012，16（15）：38.
[7]刘艺红.老年糖尿病患者的临床护理分析[J].实用临床医药杂志，2012，16（14）：33.
[8] Orakzai S H，Orakzai R H，Nasir K，et al.Relationship between white blood cell count and Framingham Risk Score in asymptomatic men[J].Arch Med Res，2007，38（4）：386-391.
[9]刘丽，谢晓娜，李红岩，等.外周血白细胞计数与糖尿病及其并发症的相关性研究进展[J].中国全科医学，2012，15（11）：1293-1294.
[10]刘萍，王丽萍.纤维蛋白原与2型糖尿病下肢血管病变相关性分析[J].陕西医学杂志，2011，40（1）：85-86.
[11]陈陵霞，苗懿德，孟春英，等.血管性血友病因子在2型糖尿病中变化及其与冠心病关系的研究[J].中国全科医学，2012，15（5）：527-528.
[12]项守奎，卢海，胡云，等.臂踝脉搏波传导速度与2型糖尿病大血管病变的相关性[J].临床内科杂志，2009，26（7）：462-464.
（收稿日期：2014-06-12） （本文编辑：毕赢）
【关键词】 血栓前状态； 2型糖尿病； 动脉硬化
【Abstract】 Objective： To discuss the role of pre-thrombus status markers in early atherosclerosis in TD2M.Method： Sixty subjects were divided into three groups： normal control， diabetes without arteriosclerosis， diabetes with arteriosclerosis by combining with diabetes and atherosclerosis dates.The pre-thrombus status markers of TG，TC，LDL，HDL，WBC，FIB，DD，PC，PS，Platelet aggregation rate were respectively detected.Result： Compared with the normal group， there were significant differences of TG，WBC，FIB，VWF in diabetes with atherosclerosis group and diabetes without atherosclerosis group（P<0.05）.Compared with the normal group，there were no differences of BMI，TCH，HDL，LDL，DD，PLT，PS，PC in diabetes with atherosclerosis group and diabetes without atherosclerosis group（P>0.05）.Conclusion：The risk factors of pre-thrombus status，Lipid metabolism disorder，chronic inflammatory stimulation，high condensation play key roles in the occurrence and development of diabetes. However，whether pre-thrombus status markers plays a role in diabetes early atherosclerosis and has yet to be confirmed by further studies.
【Key words】 Pre-thrombus status； T2DM； Atherosclerosis
First-author’s address：Rehabilitation Hospital Affiliated to Fujian Traditional Chinese Medicine University，Fuzhou 350003，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.22.015
血栓前状态（pre-thrombotic，PTS），又称为易栓症（thrombophilia），是指由多种因素引起的止血、凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍的一种病理过程。目前医学研究认为糖尿病患者普遍存在血栓前状态，尤其是糖尿病后期常合并冠心病、视网膜病变、脑血管意外等血管病症，然而其具体机制尚未完全清楚[1]。本研究利用上臂-脚踝脉搏波传导速度（baPWV）评价糖尿病患者早期动脉硬化程度，并结合血栓前状态实验室常见标志物TG、TC、LDL、HDL、WBC、FIB、DD、PC、PS和血小板聚集率，探讨血栓前状态标志物在2型糖尿病早期动脉硬化中的作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2012年1-6月在某三甲医院健康体检中心体检的人员，结合糖尿病及动脉硬化数据，分成三组：正常对照组、糖尿病非动脉硬化组、糖尿病动脉硬化组。
1.2 糖尿病诊断标准 采用2010年美国糖尿病学会（American Diabetes association ，ADA）糖尿病的诊断标准：（1）糖化血红蛋白HbA1c≥6.5%；（2）空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L；（3）OGTT试验中2 h血糖≥
11.1 mmol/L；（4）有高血糖的症状或高血糖危象，随机血糖≥11.1 mmol/L。
1.3 动脉硬化纳入标准 根据baPWV实际检测值、baPWV升高指数（I）[（实际检测值-理论预测值）/理论预测值]分为非动脉硬化组（baPWV≤1400，I<20%）和动脉硬化组（baPWV>1400，I≥20%）。
1.4 排除标准 年龄小于20岁或大于65岁者；半年内发生过心肌梗死、脑血管意外、严重创伤、重大手术后患者；合并肝、肾及造血系统严重疾病、精神病的患者；妊娠期及哺乳期妇女。 1.5 研究方法
1.5.1 上臂-脚踝脉搏波传导速度（baPWV）测定 采用日产欧姆龙BP-203RPE 11 （VP-1000）动脉硬化检测仪。患者仰卧，输入年龄、性别、身高、体重，静息15 min，用高精度的双层袖带，四肢测量血压，通过自动波形分析仪记录肱动脉和胫前动脉波形。将电极夹在患者的两只手腕上，进行心电图监护，评估心律不齐的情况。将心音器放置在胸骨左缘第4肋骨处，检测心音S1和S2。两个不同部位的压力波形被同时测量，以确定肱动脉和胫前动脉波形的上升段起始点之间的时间间隔（Ata）。用体表测量法确定从胸骨上切迹到肘部的路径长度（△Da）。根据传递时间和传递距离计算出baPWV，此计算由仪器自动完成。
1.5.2 标本收集和检测 清晨空腹时抽取静脉血。采用SYSMEX XE-2100全自动血球仪检测白细胞计数（WBC）；采用美国雅培C16000全自动生化分析仪检测总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）；采用法国STAGO-R血凝仪检测纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（DD）、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）；采用普利生血小板比浊仪NJ4检测血小板聚集率。
1.6 统计学处理 应用SPSS 10.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以（x±s）表示，比较采用单因素方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
三组受试者血栓前标志物结果比较详见表1，结果可见，糖尿病非动脉硬化组及糖尿病动脉硬化组的TG、WBC、FIB及VWF水平明显高于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
2型糖尿病病程常伴随着微血管病变的发生和发展。国外前瞻性研究均发现，罹患冠心病的危险性常取决于多项血栓前状态危险因素的协同作用[1]。动脉硬化是冠心病的重要病理基础，而糖尿病患者更是动脉硬化的高发人群。如何早期判断动脉硬化程度并积极干预已成为重中之重。目前对于动脉硬化的评价尚无统一的方法及标准，其主要包括直接测量和间接测量两种。直接测量由于属于侵入式检查，不易操作，也不为患者所接受。因此目前更多的是采用间接测量的方式，其中被最广泛认可的是脉搏波传导速度（pulse wave velocity，PWV）[2-4]。研究表明PWV与冠脉事件密切相关，当PWV>1800 cm/s时会发生严重的冠脉事件，而当PWV>2100 cm/s时，可能还存在潜在的外周动脉疾病（PAD）[5]。本研究采用上臂-脚踝脉搏波传导速度（baPWV）评价患者早期动脉硬化程度，同时检测血栓前状态实验室常见标志物TG、TC、LDL、HDL、WBC、FIB、DD、PC、PS和血小板聚集率，结果显示糖尿病组中甘油三酯（TG）、白细胞计数（WBC）、纤维蛋白原（FIB）、血管性血友病因子（VWF）与正常组比较，差别有统计学意义（P<0.05）。有研究显示高水平的TG可与葡萄糖竞争进入细胞，胰岛素细胞在胰岛素抵抗下发生2型糖尿病[6]；同时高水平的TG可以通过游离脂肪酸干扰胰岛素与其受体的结合[7-8]，从而影响糖代谢；血液中白细胞数升高，影响体内各种生物化学、生物力学和血液学等的发生、发展[9]。有研究显示慢性炎症可能是胰岛素抵抗的启动因子，同时白细胞升高可使细胞因子激活增多，从而降低胰岛素的敏感性[10]。纤维蛋白原作为重要凝血因子，其升高会引起全血黏度升高、血小板激活、凝血因子活性增强、抗凝及纤溶活性下降，从而促进血栓形成。因此纤维蛋白原是糖尿病及其血管病变的一个敏感指标[11]。vWF在血栓形成中起重要作用，其血浆含量增加被认为是内皮损伤的标志。糖尿病患者由于高血糖抑制血管内皮DNA合成而抑制内皮细胞更新，同时慢性高血糖状态下，内皮细胞膜的糖基化使内皮细胞更易受损，因此vWF在糖尿病及其血管并发症中起着重要的作用[12]。
另外，同时本研究利用上臂-脚踝脉搏波传导速度将糖尿患者进行分组研究，比较两组间血栓前状态标志物的水平，结果显示两组差别无统计学意义（P<0.05）。可能的原因在于：（1）样本量少，造成其统计分析的结果代表性有限；（2）个体差异及分组局限。尽管多项研究显示baPWV对2型糖尿病早期动脉硬化有良好的预测作用，然而糖尿病是个慢性长期的过程，不同时期的糖尿病患者对PWV的反应存在差异，同时利用baPWV实际检测值>1400、baPWV升高指数>20%作为分组的依据，可能造成baPWV实际检测值>1400，baPWV升高指数<20%以及baPWV实际检测值<1400，baPWV升高指数>20%的人群漏检，这是本课题组后期研究中必须改进的地方；（3）在糖尿病的早期，脉搏波传导速度在评价糖尿病动脉硬化程度上可能比血栓前状态标志物更早，比起有创的实验室抽血检测，也许更能被常规体检人群接受，具有一定的发展前景。
参考文献
[1] Boden W E，Orourke R A，Teo K K，et al.Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease[J].N Engl J Med，2007，356（15）：1503-1506.
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[4]陈志君，丘军，杨雪骅，等.早期无创动脉硬化检测的临床应用[J].中国医药导报，2011，8（27）：43-45.
[5] Xu Y，Wu Y，Li J，et al.The predictive value of brachial-ankle pulse wave velocity in coronary atherosclerosis and peripheral artery diseases in urban Chinese patients[J].Hypertens Res，2008，31（6）：1079-1085.
[5] Munkonda M N，Lapointe M，Miegueu P，et al.Recombinant acylation stimulating protein administration to C3 mice increase insulin resistance via adipocyte inflammatory mechanisms[J].PLoS One，2012，7（10）：46883.
[6]蒋小红，黄珊，彭文芳.短期胰岛素强化治疗对超重初诊2型糖尿病胰岛素抵抗的干预[J].实用临床医药杂志，2012，16（15）：38.
[7]刘艺红.老年糖尿病患者的临床护理分析[J].实用临床医药杂志，2012，16（14）：33.
[8] Orakzai S H，Orakzai R H，Nasir K，et al.Relationship between white blood cell count and Framingham Risk Score in asymptomatic men[J].Arch Med Res，2007，38（4）：386-391.
[9]刘丽，谢晓娜，李红岩，等.外周血白细胞计数与糖尿病及其并发症的相关性研究进展[J].中国全科医学，2012，15（11）：1293-1294.
[10]刘萍，王丽萍.纤维蛋白原与2型糖尿病下肢血管病变相关性分析[J].陕西医学杂志，2011，40（1）：85-86.
[11]陈陵霞，苗懿德，孟春英，等.血管性血友病因子在2型糖尿病中变化及其与冠心病关系的研究[J].中国全科医学，2012，15（5）：527-528.
[12]项守奎，卢海，胡云，等.臂踝脉搏波传导速度与2型糖尿病大血管病变的相关性[J].临床内科杂志，2009，26（7）：462-464.
（收稿日期：2014-06-12） （本文编辑：毕赢）