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脑微血管损伤是脑卒中、血管性痴呆及其他脑病的重要共性病理基础.基于神经保护策略的众多药物靶标在由临床前研究转化为临床药物过程中步履维艰,引发研究人员进一步反思.随着神经血管单元网络概念的出现,具有神经元营养、支持及通讯功能的脑微血管在脑病病程中的作用得到关注.近年来,我们发现Nitrosative stress(硝化应激)分子事件发生于脑微血管损伤的早期阶段,缺血缺氧损伤导致大量过氧亚硝基阴离子(peroxynitrite,ONOO-)生成,继而发生蛋白质酪氨酸硝化作用(protein tyrosine nitration).ONOO是一个强硝化剂和氧化剂,其氧化性高于H2O2约1000倍以上,虽然其半衰期在10ms左右,但其具有快速扩散的特点,细胞间扩散直接影响半径在5～20 μm,这足以迅速损伤细胞膜、DNA及线粒体在内的多种细胞器,触发细胞凋亡损伤级联反应.我们期望通过深入的机制研究解析硝化应激分子事件对脑微血管损伤的内在规律,进而为药物靶标发现提供思路.我们发现：过氧化物酶Peroxiredoxin-1(Prx1)是参与脑血管内皮缺血性损伤的重要敏感反应蛋白,其表达调控失衡是脑血管缺血损伤的重要环节之一.过度激活的硝化应激信号激活E6AP-Prx1泛素化信号途径,引起Keap1酪氨酸残基(Y473位点)硝基化修饰、胞质-核转移改变及Keap1/Nrf2-Prx1信号转导异常,Prx1表达及降解通路紊乱最终导致脑血管内皮缺血性损伤病理进程加剧.进一步,我们采用钙调素抑制剂、ONOO--清除剂及基因调控的手段对潜在药物靶标进行了探索,考察硝化应激信号干预对脑微血管紧密连接蛋白、血脑屏障及神经元的保护作用.综上所述,揭示脑微血管硝化应激危险因素下关键分子事件及机制,将对基于脑微血管损伤的神经系统疾病关联药物靶标发现提供新的研究方法和线索.