论文部分内容阅读
地球上的生命大都是自然形成的，然而一门新兴的学科却颠覆了这一规律，这门学科叫“合成生物学” （Synthetic biology）。它的诞生不过10年左右，但是它发展迅猛，已引起了各国科学家与政府的高度重视。尽管合成生物学还有不少技术难题需要攻克，但是科学家们已经被合成生物学的前景深深吸引。确实，从目前的进展来看，合成生物学太具诱惑力了！
诱人的应用前景
合成生物学目前的发展态势与计算机产业发展早期有许多相似之处，未来的影响可能会与计算机曾给人类社会带来的影响相仿。从理论上说，合成生物学不会被想象力所限，只要我们能想到，通过努力，就能创造出来。由于仍处于发展早期，合成生物学的未来具体应用领域尚难准确预料。时下较为普遍的看法是，它在医学、制药、化工、能源、材料和农业等领域会大有用武之地。
在环境保护领域，合成生物学在保护和恢复环境方面有着重要的价值。科学家将新的基因改造的微生物用于水源、土壤和空气的净化，利用海藻进行碳固定等。例如：阿特拉津是一种大量使用的除草剂，但是会造成地下水的广泛污染。科学家用合成生物学方法，通过RNA选择法得到一个专门结合阿特拉津的“RNA开关”。“RNA开关”首先感应到阿特拉津的存在，进而可对大肠杆菌重新编程，进行跟踪并移向阿特拉津，随后大肠杆菌启动降解基因将其降解。
在能源领域，合成生物学可以用于生物燃油开发。包括开发出人工合成细菌，让它可以将糖类直接转化成与目前使用的燃油兼容的生物燃油。文特尔研究所的科学家们把一个制造乙醇的微生物跟利用纤维素的微生物进行合成，使得新的微生物能直接利用纤维素生产乙醇。美国合成基因组公司已改造了能从藻类细胞中分泌油的藻类品种，以提高收成率并改变油的构成，使其尽可能接近精炼后的成品燃油。
在医疗和制药领域，一些科学家正在尝试用合成生物学手段开发新的药物。合成生物学家们已经制造出成千上万种可编程的生物零件，一些基因部件可以被撮合到一起，执行比较复杂的任务。相比于传统的制造工序和原材料，生物零件预期具有巨大的优势。生物零件可以制造出任何能够想象出来的医学药品，包括那些用传统化学无法制造出来的或今天价格奇贵的药品。
美国加州大学伯克利分校化学工程系教授、劳伦斯国家实验室合成生物学中心主任杰伊•凯斯林有关抗疟药物青蒿素微生物工业化合成的研究工作堪称合成生物学研究的典范之作。青蒿素是中国人首先发现的抗疟疾良药，这一发现挽救了全球数百万人的生命。遗憾的是，野生青蒿的青蒿素含量普遍过低，导致从植物提取青蒿素成本高，产量低，供不应求。凯瑟林研究组通过大肠杆菌的生物合成为青蒿素生产闯出一条新路。他们通过DNA合成、组装、精密调控等，提高了青蒿素前体紫穗槐二烯的产量。通过发酵工程的优化，紫穗槐二烯的产量达到27.4g/L。而紫穗槐二烯再经过几步化学反应即可生成青蒿素。
紫杉醇是一种强效抗癌药物，化学合成法需要51个步骤。美国麻省理工学院化工系格雷格里•斯特凡诺普洛斯研究组，利用大肠杆菌合成紫杉醇。他们将紫杉烯代谢途径分成两个模块：一个是大肠杆菌自身生成的异戊烯焦磷酸的上游模块，另一个是异源的下游萜类化合物形成模块。用一种多变量模块化的代谢途径工程方法，通过调整模块中各种基因元件的表达水平，减少中间物抑制物吲哚的累积，使得两个模块能很好平衡匹配，结果成功地使紫杉二烯（紫杉醇的前体物）的产量达加到1g/L，与改造前菌株制相比，提高了1.5万倍！这种模块化的途径工程方法，为紫杉醇及萜类天然产物的大规模生产奠定了基础。
有科研人员对裂解性的T7噬菌体进行了人工改造，使其能够表达可以降解生物膜及胞外基质的分解酶B，同时还可以在细菌内快速复制，裂解细菌。有了这种双重杀伤作用，细菌就无路可逃了。实验发现，大约有99.997%的细菌都可以被杀灭。在另一项试验中，科研人员们利用人工噬菌体设计出了人工合成佐剂，大大提高了现有抗生素的抗菌效果。
合成生物学家们还对一种细菌进行了人工改造，让它可以特异性地进入肿瘤细胞，发挥杀伤作用，但是对正常人体细胞却是无害的。
合成生物学在疫苗开发工作中也大显身手。科学家们使用了人工合成的脂质体，并用这种载体包裹重组的细菌转录翻译系统和编码实验抗原β-半乳糖苷酶的DNA分子合成了疫苗。这套系统在体外试验中可以成功表达有功能的实验抗原。
科学家们最近设计了一种可调的、模块化的哺乳动物遗传开关。这套开关可以诱导基因表达，而且同时也会关闭RNA干扰元件，促使基因大量表达。这套开关的抑制效率可以超过99%，当然它的打开功能也十分强大，可以让目的基因大量表达。这套可调的、可逆的、调控严密的哺乳动物基因表达调控系统已经在小鼠细胞和人体细胞当中验证过。所以它有望应用于细胞治疗领域，还可以应用于疾病检测方面。将来，合成生物学技术还将有望为人体内病理条件下、损伤条件下或者老龄化条件下的细胞或组织开发出各种各样的人工遗传元件。
产业化初见端倪
当前，合成生物学的产业化应用已经初见端倪。不少国家已经开始着手合成生物学领域的攻城略地，竞争趋势愈演愈烈。2010年7月，美国的《研究与市场》预计，到2015年合成生物学产业市场将超过45亿美元。2010年7月，埃克森美孚公司与文特尔的合成基因组公司签订了进一步合作的协议，将投入6亿美元进行微藻生物燃料的研发。2010年12月，《工业生物技术》杂志刊登了排名前10位的风险投资支持的生物技术公司，其中大量的创投资金投资于生物燃料方面的合成生物学公司。美国生物技术产业组织发表报告介绍合成生物学目前在化学品和医药中的应用，涉及的产品包括：生物柴油、生物异戊二烯、生物丙烯酸、生物表面活性剂、生物己二酸、生物可降解塑料和西他列汀（Ⅱ型糖尿病用药）等，其中多项技术获得2010年美国总统绿色化学挑战奖。
合成生物学的基础研究催生了许多研发性的合成生物学公司，为合成生物学产业的发展提供了很好的技术平台，加快了产业化的进程。目前，所研发的产品大都完成中试，有的已与大公司合作进行工业化。据报道，美国两家企业已开始使用人工细菌生产生物燃料，全球制药巨头赛诺菲－安万特公司已经获准使用合成生物学改造的啤酒酵母生产青蒿素。
合成生物学领域的先驱之一DSM公司，利用合成生物学技术优化了现有的头孢氨苄的生产流程。他们在一种能够合成青霉素的微生物菌株中引入了两个经过人工优化的异源基因。它们分别编码酰基转移酶和扩环酶。如此这般，就能够通过一步反应直接合成出7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸。然后在两个酶促反应的作用下，7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸就可以转化成头孢氨苄。过去这个过程一共需要13步化学反应。现今这一改进大大提高了生产效率，节约了大量的成本和能源。
己二酸是一种用途非常广泛的化工原料，它可以作为原料合成出氨纶纤维和其它多种生物多聚物。但己二酸并不是一种天然材料，必须通过人工合成才能得到。Verdezyne公司利用合成基因文库人工设计出了一种可以表达己二酸前体物质的重组酵母。有了这种生物工厂，己二酸的生产成本至少比从前使用石油化工方法时降低了20%。
异戊二烯是一种重要的、用途非常广泛的日用化工原料，比如它可以用于生产合成橡胶。Genencor公司利用合成生物学技术构建了一种基因，它可以编码与植物异戊二烯合酶同样的氨基酸序列，该基因可以在人工改造过的大肠杆菌中大量表达。在这种大肠杆菌中，碳原子可以通过甲羟戊酸生物合成途径转移到异戊二烯产物中，最终合成的异戊二烯产量可以超过60g/L。通过整合流程可以得到多聚的生物异戊二烯产物。这一技术一旦成熟，将是生物技术工业发展史上一次巨大的胜利，因为这将意味着我们可以利用低成本的单体物质合成出天然橡胶和石化衍生异戊二烯产品的替代产物
我国科技决策层已意识到合成生物学带来的革命性影响。2010年，中国科技部在“973”计划中部署了1个合成生物学项目，由中科院微生物研究所研究员马延和担任首席科学家；2011年，“973”计划再次部署2个合成生物学项目，分别由中科院院士赵国屏和上海交通大学教授冯雁等人担任首席科学家，上述3个项目研发经费合约1.4亿元。科技部此前发布的《“十二五”生物技术发展规划》强调，合成生物学技术是“十二五”需要重点突破的核心关键技术，要逐步探索合成生物学在医药和能源领域的应用。
安全、道德与伦理问题
当合成生物学第一次走进公众的视野时，公众也像在20世纪70年代第一次接触到遗传工程学时一样感到忧心忡忡。公众尤其担心某些科学狂人是否会利用合成生物学技术制造出生物武器。当然，他们也担心这一新技术是否会给人体健康带来某些不可预知的负面影响，是否会创造出人造生命以及对环境造成影响等。但是美国总统的生物伦理咨询委员会却不这么认为，他们指出，他们目前没有发现任何表明需要制定额外的管理条例对合成生物学研究进行规范的证据，因而现在不需要暂停这方面的研究工作。不过，生物技术从业人员都明白，合成生物学技术与其他的生物技术一样，都是一把双刃剑，在造福人类的同时，也会带来负面影响。从理论上来说，用合成生物学可以制造出比目前人类已知的病毒和细菌更具毒性、更具传染性、更具耐药性的新品种。当前人们最大的担忧在于：一旦合成生物学的方法趋于成熟并予以推广，生物恐怖主义分子完全有能力制造出致命病毒，例如埃博拉病毒、天花病毒，甚至一些目前人们拥有的药物均无法消灭的、比禽流感病毒的威胁更大的病毒。即使没有恐怖分子的威胁，这种担忧也不是多余的，实验室操作中偶然的失误也会给人类造成巨大的威胁。
有关合成生物学的伦理争议大多集中在两种观点上：一是合成生物学家人工制造自然界中没有的生命，违背了上帝有关生命法则的旨意以及顺应自然发展规律的伦理；二是合成生物学家人工合成生命违背了尊重生命的伦理原则。另一个问题是对个体或社会的幸福安康所造成的负面影响，涉及公正、平等、人际关系、人与自然关系等。例如人们对合成生物学中专利、知识产权、商品化、重商主义等的争论涉及人们对公平概念的不同观点；合成生物学可能带来的受益和风险如何公平分配是一个很重要的非物理性伦理问题；还有我们是否应该利用合成生物学或其他技术增强人类的性状和能力，则是另一个重要伦理问题。
合成生物学就因其利弊相兼而引起广泛争议。由美国彼得•哈特研究协会和伍德罗•威尔逊中心共同进行的民意调查显示，66％被调查者认为，应该推动合成生物学的研究，但34％的人要求禁止这一学科，起码不要在不了解其可能引起的不良后果时从事这方面的研究。在对合成生物学心存疑虑者中，27％的人担心恐怖组织会利用研究成果发展生物武器；25％的人担心合成生物学产生的人造生命会破坏伦理道德；23％的人担心这些研究会对人们健康产生负面影响；13％的人担心环境会因此受到破坏。调查还发现，一半以上的被调查者希望美国政府制定严格措施，以规范合成生物学研究。
（作者为淮南联合大学副教授）
什么是合成生物学
合成生物学就是用人工合成的方法，对现有的、天然存在的生物系统进行重新设计和改造，或者通过人工的方法，创造自然界不存在的“人造生命”。 具体说，就是利用基因和基因组的基本要素及其组合，设计、改造、重构或是创造生物分子、生物体部件、生物反应系统、代谢途径与网络乃至具有生命活力的生物个体。
诱人的应用前景
合成生物学目前的发展态势与计算机产业发展早期有许多相似之处，未来的影响可能会与计算机曾给人类社会带来的影响相仿。从理论上说，合成生物学不会被想象力所限，只要我们能想到，通过努力，就能创造出来。由于仍处于发展早期，合成生物学的未来具体应用领域尚难准确预料。时下较为普遍的看法是，它在医学、制药、化工、能源、材料和农业等领域会大有用武之地。
在环境保护领域，合成生物学在保护和恢复环境方面有着重要的价值。科学家将新的基因改造的微生物用于水源、土壤和空气的净化，利用海藻进行碳固定等。例如：阿特拉津是一种大量使用的除草剂，但是会造成地下水的广泛污染。科学家用合成生物学方法，通过RNA选择法得到一个专门结合阿特拉津的“RNA开关”。“RNA开关”首先感应到阿特拉津的存在，进而可对大肠杆菌重新编程，进行跟踪并移向阿特拉津，随后大肠杆菌启动降解基因将其降解。
在能源领域，合成生物学可以用于生物燃油开发。包括开发出人工合成细菌，让它可以将糖类直接转化成与目前使用的燃油兼容的生物燃油。文特尔研究所的科学家们把一个制造乙醇的微生物跟利用纤维素的微生物进行合成，使得新的微生物能直接利用纤维素生产乙醇。美国合成基因组公司已改造了能从藻类细胞中分泌油的藻类品种，以提高收成率并改变油的构成，使其尽可能接近精炼后的成品燃油。
在医疗和制药领域，一些科学家正在尝试用合成生物学手段开发新的药物。合成生物学家们已经制造出成千上万种可编程的生物零件，一些基因部件可以被撮合到一起，执行比较复杂的任务。相比于传统的制造工序和原材料，生物零件预期具有巨大的优势。生物零件可以制造出任何能够想象出来的医学药品，包括那些用传统化学无法制造出来的或今天价格奇贵的药品。
美国加州大学伯克利分校化学工程系教授、劳伦斯国家实验室合成生物学中心主任杰伊•凯斯林有关抗疟药物青蒿素微生物工业化合成的研究工作堪称合成生物学研究的典范之作。青蒿素是中国人首先发现的抗疟疾良药，这一发现挽救了全球数百万人的生命。遗憾的是，野生青蒿的青蒿素含量普遍过低，导致从植物提取青蒿素成本高，产量低，供不应求。凯瑟林研究组通过大肠杆菌的生物合成为青蒿素生产闯出一条新路。他们通过DNA合成、组装、精密调控等，提高了青蒿素前体紫穗槐二烯的产量。通过发酵工程的优化，紫穗槐二烯的产量达到27.4g/L。而紫穗槐二烯再经过几步化学反应即可生成青蒿素。
紫杉醇是一种强效抗癌药物，化学合成法需要51个步骤。美国麻省理工学院化工系格雷格里•斯特凡诺普洛斯研究组，利用大肠杆菌合成紫杉醇。他们将紫杉烯代谢途径分成两个模块：一个是大肠杆菌自身生成的异戊烯焦磷酸的上游模块，另一个是异源的下游萜类化合物形成模块。用一种多变量模块化的代谢途径工程方法，通过调整模块中各种基因元件的表达水平，减少中间物抑制物吲哚的累积，使得两个模块能很好平衡匹配，结果成功地使紫杉二烯（紫杉醇的前体物）的产量达加到1g/L，与改造前菌株制相比，提高了1.5万倍！这种模块化的途径工程方法，为紫杉醇及萜类天然产物的大规模生产奠定了基础。
有科研人员对裂解性的T7噬菌体进行了人工改造，使其能够表达可以降解生物膜及胞外基质的分解酶B，同时还可以在细菌内快速复制，裂解细菌。有了这种双重杀伤作用，细菌就无路可逃了。实验发现，大约有99.997%的细菌都可以被杀灭。在另一项试验中，科研人员们利用人工噬菌体设计出了人工合成佐剂，大大提高了现有抗生素的抗菌效果。
合成生物学家们还对一种细菌进行了人工改造，让它可以特异性地进入肿瘤细胞，发挥杀伤作用，但是对正常人体细胞却是无害的。
合成生物学在疫苗开发工作中也大显身手。科学家们使用了人工合成的脂质体，并用这种载体包裹重组的细菌转录翻译系统和编码实验抗原β-半乳糖苷酶的DNA分子合成了疫苗。这套系统在体外试验中可以成功表达有功能的实验抗原。
科学家们最近设计了一种可调的、模块化的哺乳动物遗传开关。这套开关可以诱导基因表达，而且同时也会关闭RNA干扰元件，促使基因大量表达。这套开关的抑制效率可以超过99%，当然它的打开功能也十分强大，可以让目的基因大量表达。这套可调的、可逆的、调控严密的哺乳动物基因表达调控系统已经在小鼠细胞和人体细胞当中验证过。所以它有望应用于细胞治疗领域，还可以应用于疾病检测方面。将来，合成生物学技术还将有望为人体内病理条件下、损伤条件下或者老龄化条件下的细胞或组织开发出各种各样的人工遗传元件。
产业化初见端倪
当前，合成生物学的产业化应用已经初见端倪。不少国家已经开始着手合成生物学领域的攻城略地，竞争趋势愈演愈烈。2010年7月，美国的《研究与市场》预计，到2015年合成生物学产业市场将超过45亿美元。2010年7月，埃克森美孚公司与文特尔的合成基因组公司签订了进一步合作的协议，将投入6亿美元进行微藻生物燃料的研发。2010年12月，《工业生物技术》杂志刊登了排名前10位的风险投资支持的生物技术公司，其中大量的创投资金投资于生物燃料方面的合成生物学公司。美国生物技术产业组织发表报告介绍合成生物学目前在化学品和医药中的应用，涉及的产品包括：生物柴油、生物异戊二烯、生物丙烯酸、生物表面活性剂、生物己二酸、生物可降解塑料和西他列汀（Ⅱ型糖尿病用药）等，其中多项技术获得2010年美国总统绿色化学挑战奖。
合成生物学的基础研究催生了许多研发性的合成生物学公司，为合成生物学产业的发展提供了很好的技术平台，加快了产业化的进程。目前，所研发的产品大都完成中试，有的已与大公司合作进行工业化。据报道，美国两家企业已开始使用人工细菌生产生物燃料，全球制药巨头赛诺菲－安万特公司已经获准使用合成生物学改造的啤酒酵母生产青蒿素。
合成生物学领域的先驱之一DSM公司，利用合成生物学技术优化了现有的头孢氨苄的生产流程。他们在一种能够合成青霉素的微生物菌株中引入了两个经过人工优化的异源基因。它们分别编码酰基转移酶和扩环酶。如此这般，就能够通过一步反应直接合成出7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸。然后在两个酶促反应的作用下，7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸就可以转化成头孢氨苄。过去这个过程一共需要13步化学反应。现今这一改进大大提高了生产效率，节约了大量的成本和能源。
己二酸是一种用途非常广泛的化工原料，它可以作为原料合成出氨纶纤维和其它多种生物多聚物。但己二酸并不是一种天然材料，必须通过人工合成才能得到。Verdezyne公司利用合成基因文库人工设计出了一种可以表达己二酸前体物质的重组酵母。有了这种生物工厂，己二酸的生产成本至少比从前使用石油化工方法时降低了20%。
异戊二烯是一种重要的、用途非常广泛的日用化工原料，比如它可以用于生产合成橡胶。Genencor公司利用合成生物学技术构建了一种基因，它可以编码与植物异戊二烯合酶同样的氨基酸序列，该基因可以在人工改造过的大肠杆菌中大量表达。在这种大肠杆菌中，碳原子可以通过甲羟戊酸生物合成途径转移到异戊二烯产物中，最终合成的异戊二烯产量可以超过60g/L。通过整合流程可以得到多聚的生物异戊二烯产物。这一技术一旦成熟，将是生物技术工业发展史上一次巨大的胜利，因为这将意味着我们可以利用低成本的单体物质合成出天然橡胶和石化衍生异戊二烯产品的替代产物
我国科技决策层已意识到合成生物学带来的革命性影响。2010年，中国科技部在“973”计划中部署了1个合成生物学项目，由中科院微生物研究所研究员马延和担任首席科学家；2011年，“973”计划再次部署2个合成生物学项目，分别由中科院院士赵国屏和上海交通大学教授冯雁等人担任首席科学家，上述3个项目研发经费合约1.4亿元。科技部此前发布的《“十二五”生物技术发展规划》强调，合成生物学技术是“十二五”需要重点突破的核心关键技术，要逐步探索合成生物学在医药和能源领域的应用。
安全、道德与伦理问题
当合成生物学第一次走进公众的视野时，公众也像在20世纪70年代第一次接触到遗传工程学时一样感到忧心忡忡。公众尤其担心某些科学狂人是否会利用合成生物学技术制造出生物武器。当然，他们也担心这一新技术是否会给人体健康带来某些不可预知的负面影响，是否会创造出人造生命以及对环境造成影响等。但是美国总统的生物伦理咨询委员会却不这么认为，他们指出，他们目前没有发现任何表明需要制定额外的管理条例对合成生物学研究进行规范的证据，因而现在不需要暂停这方面的研究工作。不过，生物技术从业人员都明白，合成生物学技术与其他的生物技术一样，都是一把双刃剑，在造福人类的同时，也会带来负面影响。从理论上来说，用合成生物学可以制造出比目前人类已知的病毒和细菌更具毒性、更具传染性、更具耐药性的新品种。当前人们最大的担忧在于：一旦合成生物学的方法趋于成熟并予以推广，生物恐怖主义分子完全有能力制造出致命病毒，例如埃博拉病毒、天花病毒，甚至一些目前人们拥有的药物均无法消灭的、比禽流感病毒的威胁更大的病毒。即使没有恐怖分子的威胁，这种担忧也不是多余的，实验室操作中偶然的失误也会给人类造成巨大的威胁。
有关合成生物学的伦理争议大多集中在两种观点上：一是合成生物学家人工制造自然界中没有的生命，违背了上帝有关生命法则的旨意以及顺应自然发展规律的伦理；二是合成生物学家人工合成生命违背了尊重生命的伦理原则。另一个问题是对个体或社会的幸福安康所造成的负面影响，涉及公正、平等、人际关系、人与自然关系等。例如人们对合成生物学中专利、知识产权、商品化、重商主义等的争论涉及人们对公平概念的不同观点；合成生物学可能带来的受益和风险如何公平分配是一个很重要的非物理性伦理问题；还有我们是否应该利用合成生物学或其他技术增强人类的性状和能力，则是另一个重要伦理问题。
合成生物学就因其利弊相兼而引起广泛争议。由美国彼得•哈特研究协会和伍德罗•威尔逊中心共同进行的民意调查显示，66％被调查者认为，应该推动合成生物学的研究，但34％的人要求禁止这一学科，起码不要在不了解其可能引起的不良后果时从事这方面的研究。在对合成生物学心存疑虑者中，27％的人担心恐怖组织会利用研究成果发展生物武器；25％的人担心合成生物学产生的人造生命会破坏伦理道德；23％的人担心这些研究会对人们健康产生负面影响；13％的人担心环境会因此受到破坏。调查还发现，一半以上的被调查者希望美国政府制定严格措施，以规范合成生物学研究。
（作者为淮南联合大学副教授）
什么是合成生物学
合成生物学就是用人工合成的方法，对现有的、天然存在的生物系统进行重新设计和改造，或者通过人工的方法，创造自然界不存在的“人造生命”。 具体说，就是利用基因和基因组的基本要素及其组合，设计、改造、重构或是创造生物分子、生物体部件、生物反应系统、代谢途径与网络乃至具有生命活力的生物个体。