论文部分内容阅读
肝细胞性肝癌(HCC)为常见恶性肿瘤之一，易转移、易复发。在我国，它的死亡率居消化系统恶性肿瘤第三位。目前有许多的研究认为，肿瘤的发生、发展、侵袭和转移与肿瘤局部微环境的生物学特性密切相关。肿瘤微环境不仅包括了肿瘤细胞，还包含其周围的间质细胞、免疫细胞、成纤维细胞、炎性细胞、微血管、和组织液等，在肿瘤的发生、发展、转移等过程中起重要作用。趋化因子也存在于肿瘤微环境中，已有国内外文献报道一些趋化因子或受体参与HCC的各种病理过程，与HCC发展及预后有着很密切的关系。 第一部分 CXCL17是新近发现的一种趋化因子，临床意义目前还不清楚。在本研究中，我们评估了CXCL17在HCC中的预后作用，并且研究了CXCL17与免疫浸润之间的关系。通过免疫组织化学方法检测CXCL17在227例HCC组织样本中的表达，研究了CXCL17表达与临床病理特征、预后及免疫浸润（CD4T细胞、CD8T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞、巨噬细胞）的相关性。Kaplan-Meier法分析显示癌巢（总体生存时间[OS]:P=0.015，无复发生存时间[RFS]:P=0.003）及癌旁(OS:P=0.002，RFS:P＜0.001)CXCL17数量较多的患者OS和RFS明显缩短，CXCL17low组5年复发率明显低于CXCL17high组（癌旁:53.1％vs.77.7％，P＜0.001，癌巢:58.6％vs.73.0％，P=0.001）。多因素Cox回归模型分析显示在癌旁区域CXCL17可作为预测HCC患者OS(hazard ratio[HR]=2.066，95％confidence interval[CI]=1.296-3.292,P=0.002)及RFS(HR=1.844,95％CI=1.218-2.793，P=0.004)的独立指标。另外，CXCL17表达与增多的CD68细胞和减少的CD4细胞浸润有相关性（两者均P＜0.05）。CXCL17细胞密度与免疫浸润联合起来可将病人分为不同RFS预后的亚组。我们的结果表明肿瘤浸润CXCL17+细胞密度是判断HCC的OS及RFS独立预后因素，CXCL17表达与免疫抑制细胞浸润相关，可能作为抗HCC治疗的靶标。 第二部分 炎症是肿瘤的标志之一，但是免疫细胞浸润的调控机制目前还不清楚。本研究旨在阐明CXCR2在肝细胞癌(HCC)组织分布情况及其对HCC预后的影响。免疫组织化学和免疫荧光方法检测HCC组织中CXCR2+含量，采用Kaplan-Meier法和单因素及多因素Cox比例风险模型对259例HCC患者的临床病理因素与预后的关系进行分析，计算RFS及OS。实时荧光定量PCR检测CXCR2配体(CXCL1，2，5，8)水平，并且算出这些配体与免疫浸润细胞的相关性。并进一步联合CXCR2-CXCL1分析其对HCC预后的影响。CXCR2+细胞大部分由中性粒细胞表达，且主要集中在HCC组织癌旁间质区域，Kaplan-Meier生存分析显示癌旁间质区域增加的CXCR2提示HCC不良预后(RFS:P=0.015;OS:P=0.002)。Cox比例风险模型分析显示癌旁间质CXCR2可以作为HCC独立预后因素（风险比[HR]=1.737，95％置信区间[CI]=1.167-2.585，P=0.006）。此外，我们发现在癌旁间质区域及癌巢组织内CD15+中性粒细胞密度与CXCL1水平呈正相关。联合CXCR2及CXCL1也是HCC不良预后的独立指标。我们的研究表明CXCR2+细胞密度可以作为判断HCC患者总体生存率的独立因素。CXCR2-CXCL1轴在调节HCC中性粒细胞浸润方面起重要作用，可能作为抗HCC治疗的靶标。