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长春胺源自天然植物小蔓长春花,是一种中药吲哚生物碱,具有良好的改善大脑血液循环功能,扩张脑血管和毛细血管,而不影响心脏血流量和全身血循环,可用于由脑供血不足而引起的多种疾病,以及伴发的各种精神异常和衰老期行为障碍等。由于长春胺半衰期较短,如果每天多次服用则存在用药安全性较差的隐患。本课题研究制备长春胺缓释微丸,旨在减少服药次数以提高用药安全性,减少不良反应,同时提高患者的依从性。
建立紫外分光光度法对长春胺缓释微丸的含量测定与释放度测定的体外分析方法,经方法学考察,适用于本品的质量控制。处方前研究表明:长春胺的溶解度随pH值的升高而降低,油/水分配系数则随pH值的升高而增大,二者均存在明显的pH依赖性;长春胺在多种介质中的稳定性良好。
采用大鼠在体灌流方案,通过不同肠段的结扎对长春胺的吸收部位与吸收动力进行初步研究。利用高效液相法与紫外分光光度法对大鼠肠吸收情况进行分析测定,建立相关方法学。结果表明,长春胺在大鼠小肠各段均有较好的吸收,吸收百分率相差不大,十二指肠54.66±2.37%,空肠54.21±2.48%,回肠53.04±4.83%,结肠53.78±4.86%。
由于长春胺药物本身存在较强的pH值依赖性,本研究自制含酒石酸的空白丸芯,采用流化床混悬液上药法将药物包裹其上,通过制剂工艺改善pH依赖性。结果表明,该工艺上药率可达90%以上,且酒石酸丸芯改善了长春胺缓释微丸的pH依赖性。选用乙基纤维素水分散体Surelease作为包衣材料,采用流化床底喷技术对载药微丸包衣。以体外释放度作为考察指标,进行单因素考察,并结合星点设计-效应面优化法筛选缓释包衣最优处方。确定长春胺缓释微丸最优处方为:致孔剂选用PVP K30,用量为12%,包衣增重为8%。释药机制研究表明,长春胺缓释微丸释药符合一级动力学模型。体外释放影响因素试验表明,自制缓释微丸释放受测定方法、转速的影响较小,在不同pH介质中的体外释放曲线基本相似。
初步稳定性试验结果表明,长春胺缓释微丸的稳定性较好,但长期暴露于高温、高湿环境下则会出现释放加快的现象。
以自制长春胺普通片剂为参比制剂,对长春胺缓释微丸进行了Beagle犬体内药代动力学研究。采用高效液相法测定长春胺的血药浓度,建立相关方法学。以非隔室动力学理论对血药数据进行处理,结果表明:参比制剂与受试制剂的Cmax分别为1506.10 ng·mL-1和1147.40 ng·mL-1,Tmax分别为1.625h和2.375h;相对生物利用度为122%;体内外相关系数为0.9418。