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肾脏移植是晚期肾病患者最有效的治疗手段，是临床应用的金标准。但移植肾的缺血再灌注损伤可导致其功能延迟恢复甚至慢性移植肾病，严重影响手术效果和病人预后。促红细胞生成素EPO具有较好的组织保护活性，在诸多模型中均表现出肾脏保护作用。但是，由于EPO具有促红细胞生成的作用，其组织保护作用所需要的浓度比较高，因此，在临床上应用EPO治疗肾脏缺血再灌注损伤会带来血栓、高血压等严重心脑血管副作用。幸运的是，相关实验表明EPO的促红细胞生成作用和组织保护作用分别通过同源和异源二聚体受体实现，基于此，研究人员开发了具有组织保护作用但无促红细胞生成作用的EPO衍生物。其中，ARA290作为最新研发的EPO衍生物，具有较强的组织保护活性，在肾脏损伤和神经损伤等模型中均表现出较好的组织保护作用，但是，由于其在体内的半衰期只有几分钟，极大地限制其临床应用。 为了得到长效可应用于临床的组织保护剂，同时提供EPO与异源二聚体受体作用的结构信息，本课题组对ARA290的前体HBSP肽链进行了深入的结构改造和系统的构效关系研究。 当采用构象约束策略对线性HBSP肽链进行改造后发现，得到的硫醚环肽组织保护活性和代谢稳定性明显提高，硫醚环肽能够在300min内一直以原药形式存在，未观察到酶解反应发生。在环肽的结构基础上，我们希望通过系统的构效关系研究，简化分子，降低肽性，获得拟肽或小分子的组织保护剂。首先确定HBSP肽链中作用的热点残基，我们通过对HBSP肽链进行丙氨酸扫描确定了肽链中的关键作用位点，同时提出了初步的药效团模型:N-端的酸性片段与C-端的氢键作用片段通过疏水连接链相连。基于此药效团模型进行结构改造，当向硫醚环肽中间连接链部分引入芳香亲脂片段后，肽链的组织保护活性可进一步提高，其中以溴原子取代的苯环芳香侧链对活性最为有利。同时，我们发现，当向肽链的N-端引入二羧基取代的非天然氨基酸后，环肽链的组织保护活性同样有明显提高。其次，为了降低环肽链的分子量，我们对硫醚环肽体系中的非必需氨基酸进行了删减。活性测试结果显示，肽链N-端和C-端的非必需氨基酸均可删减，对组织保护活性并无明显影响。此外，肽链中间连接部分含有三个氨基酸残基即可维持与HBSP肽链同等水平的组织保护活性。同时，我们采用非天然D-型氨基酸对肽链中的关键残基进行了替换，从而优化关键作用残基的朝向，最终发现当将肽链中2-位的谷氨酰胺替换为相应的D-构型后，组织保护活性明显提高。 因此，我们成功通过构象约束的方式提高了HBSP肽链的代谢稳定性和组织保护活性。此外，进一步的构效关系研究对提出的药效团模型进行了验证，并获得了结构简化的拟肽组织保护剂，为进一步研发与异源二聚体受体作用的小分子组织保护剂提供了结构信息和先导化合物。 本论文的第二部分为同时靶向病毒被膜蛋白和宿主细胞辅受体的新型双功能嵌合体的设计合成。虽然目前抗HIV-1病毒药物已取得重大突破，但是病毒的耐药性以及HIV-1病毒库的存在，仍然无法治愈艾滋病，因此，新机制的抗艾药物研发依然是一个长期和迫切的需求。HIV-1病毒进入过程作为病毒感染的初始步骤成为富有吸引力的预防性和治疗性干预靶标，我们设计了双功能嵌合体同时靶向HIV-1病毒进入过程中的病毒被膜蛋白和宿主细胞辅受体，以实现协同的抗病毒效果，提高抗病毒的疗效并降低病毒抗药性的发生。通过计算机模拟手段确定了小分子辅受体拮抗剂和gp120肽唑抑制剂的连接位点及连接片段的长度和种类后，我们通过固相合成的方式得到了目标双功能嵌合体LJC240-L4-UM15。相关生物活性数据表明，LJC240-L4-UM15对CCR5及gp120靶标的抑制活性均能够得到保持，此外，双功能嵌合体LJC240-L4-UM15使gp120脱落从而使病毒不可逆失活的活性与肽唑抑制剂UM15相当。同时，LJC240-L4-UM15对不同亚型的HIV-1病毒均有较好的抑制活性，并且我们发现在不同亚型的病毒株中嵌合体的抗病毒活性均高于小分子抑制剂与肽唑抑制剂及其混合物。因此我们推测双功能嵌合体是通过协同作用发挥其增强的抗病毒效果，进一步联合指数的测试则证明了这一猜想。另外，LJC240-L4-UM15可专一靶向HIV-1病毒，对非HIV-1病毒感染的细胞无细胞毒性。 因此，我们成功通过合理设计得到了一类新型的双功能嵌合体，该嵌合体可通过协同作用在亚纳摩尔水平发挥其抗病毒活性，且对CCR5和gp120的抑制活性均能够得到保持，对正常细胞无细胞毒性，可专一靶向HIV-1病毒发挥强效的抗病毒效果。 本文的第三章则通过C-H/C-C活化策略实现了优势骨架1-取代-3-羧基-4-喹诺酮的合成。喹诺酮片段作为常见的优势骨架，除具有抗菌、抗病毒活性外，还具有抗病毒、抗焦虑、抗肿瘤、抗血管生成等活性。正因为如此，许多课题组针对喹诺酮优势片段的合成方法进行了广泛的研究，其中，C-H活化由于其较高的原子经济性和步骤经济性等方面的优势受到了越来越多的关注。 为了开发绿色、便捷的喹诺酮母核的合成方法，我们基于本课题组发展的亲核加成-消除和芳香亲核取代的串联反应，设计了一类新型的sp2C-H活化反应，通过分子内的交叉脱氢偶联反应实现喹诺酮母核的构建。在底物拓展过程中发现该反应经历了酰基迁移过程，并非通过C-H活化/N-H偶联反应得到产物。此外，在底物拓展过程中我们还发现当酰基邻位为甲基取代时，可进一步发生C-C活化反应。在探究酰基邻位可断裂C-X键的范围时发现，除键能较大的C-Ph键与C-CN键外，其余C-X键均可发生断裂。同时，相关机理研究表明，C-H活化与C-C活化过程类似，均经历了一个类似Smiles重排的过程，通过五元环中间体随后发生酰基迁移而得到目标产物。此方法以C-H/C-C活化策略构建喹诺酮母核，通过酰基迁移可得到不同结构类型的优势片段，为构建优势骨架的组合化合物库提供了新思路。