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一.A1-D1双配体链接化合物设计合成和生物活性探索研究 越来越多的研究表明，不同G蛋白偶联受体亚型之间甚至不同类型受体之间能够形成异源二聚体。据文献报导，G蛋白偶联受体家族中的腺苷A1受体和多巴胺D1受体能够形成异源二聚体。我们试图设计合适的链长连接A1受体拮抗剂和D1受体激动剂，发现双配体链接化合物，为进一步深入研究A1-D1受体异源二聚体的生物学功能提供工具。 我们总共设计并合成了两类9个A1-D1双配体链接化合物以及4个Ai-linker的对照化合物，其中一类化合物通过click反应生成三氮唑链接含有不同碳链的A1-D1双配体，另一类则以不同链长聚乙二醇链接的双配体。上述化合物在A1-D1共表达细胞模型上进行了相关的亲和力测试，发现所合成的双配体链接化合物均分别显示对A1、D1受体的亲和力，而相应的A1-linker对照化合物仅显示对A1受体的亲和力。以合适链长聚乙二醇作为连接链的双配体化合物对A1受体的亲合力比相应的A1-linker对照物有明显的提高。这一发现将吸引我们对此进行深入研究。 二.基于FUT-175的IKK抑制剂的设计合成及构效关系研究 NF-kB信号通路调控超过150个靶基因的表达，在许多生理反应中起重要作用。如免疫反应、炎症反应、应激反应、细胞凋亡等等。IKK作为该通路的关键激酶，对NF-kB的激活发挥着至关重要的作用。鉴于IKK的关键作用，研究者们以其为靶点开发出大量的抑制剂，为新型抗炎，抗癌药物研发提供了有利的条件。 FUT-175(萘莫司他)是治疗胰腺炎和弥漫性血管内凝血的上市药物。据近期研究报道，FUT-175可以通过抑制IKK介导的1kBα的磷酸化来抑制NF-kB的活性，这个发现提示FUT-175可以做为一个新型的IKK抑制剂的先导化合物。但是，由于FUT-175存在着代谢不稳定等缺点，本课题以其为先导结构，进行了优化。期望获得代谢稳定性好，活性有所提高的IKK抑制剂。我们总共设计合成了36个化合物，得到了一批稳定性提高，活性提高的化合物。 通过对这些化合物的构效关系进行分析，得到了有意义的结果，这些结果将为进一步的研究和寻找更好的化合物提供有用的依据。