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连续多次给药可能造成药物在体内的蓄积，对于治疗窗窄的药物，特别是中西药联合使用，依据药物蓄积的程度来设计给药方案，对于安全合理用药，具有重要的临床意义。而蓄积指数(Accumulation Index，Rac)可以定量地描述药物蓄积程度，因此属于一种药物安全性评价的重要参数或标志物。 Rac的计算方法和药物蓄积的试验设计均有多种，但缺少公认的方法，相同的数据所选方法不同，其结论各异。本文通过对药物蓄积临床研究的系统性评价，反映国际的研究现状，厘清对Rac算法和研究设计的认识；另外国际上很少报道基于房室模型参数的Rac计算，本研究将以不同房室模型和给药途径的药物为例，通过模拟技术比较不同药动学模型对Rac计算的影响。 1.药物蓄积指数临床研究的系统性评价 通过Medline，共检索到96篇文献包含122个药物蓄积研究。文献分析结果显示：典型的药物蓄积研究纳入的受试者人数为10-30人，然后把他们随机的分配到1-2个剂量组来观察药代动力学行为。单多次给药的序贯设计在药物蓄积试验设计中被广泛采用。在所有纳入分析的试验中，Rac的分布范围为0.85-18.8，其中有75.4％的研究Rac大于1.25。80.0％的PK参数，例如AUC，Cmax和半衰期(0.693/λ)通过非房室模型计算，8.6％通过房室模型计算，11.4％通过非房室和房室两种方法计算。72.9％的研究采用稳态条件下一个给药间隔内的AUC(AUC0-τ，ss)和第一次给药的AUC(AUC0-τ，1)的比值作为Rac，26.0％的研究采用达稳态时的峰浓度(Cmax，ss)和第一次给药的峰浓度(Cmax，1)的比值作为Rac。对于PK呈线性且符合一室模型特征的药物，方程1/(1-e-λτ)可以利用单次给药条件下的PK参数来预测达稳态时的Rac。 2.基于PK房室模型的Rac计算及其方法评价 基于中药蓄积指数研究的模拟数据，通过不同的计算方法对各种房室模型和给药途径药物的Rac进行计算。对于每一种类型的药物分别采用NONMEN软件仿真模拟板块模拟1000例受试者的第一天和达稳态时的药时曲线数据。对于每个受试者都可以得到采用AUC、Cmax.Ctrough和模型法4种不同方法计算出的Rac，然后从模拟的1000例受试者中进行有放回的bootstrap抽样1000次，每次抽样的样本量分别设为20、25、30和40，再对每次抽得的样本进行均数和标准差的计算，这样我们就得到了1000个均数和标准差。通过对不同的计算方法得出的Rac的均数和变异系数进行对比来评价各种方法的优劣。 3.结论： 文献中将单次与多次按两周期序贯设计作为主要设计方法，中间设置清洗期。但从设计角度，按双交叉设计更为合理，可以清除周期间的影响，较为严谨，理应大力提倡。从原理上来说，只要大小剂量的PK参数为线性药动学特征，在此范围内的任意剂量获得的Rac。大小相同。但由于线性关系受到样本量限制，缺少统计学支撑，最为合理的选择是所有剂量均应采纳，或尽可能采用高剂量。理想的样本量应按照生物等效性研究，为18-24例，这样的Rac计算可获得统计学支持。 鉴于生物等效性上线界定为125％，并获得全球公认，因此，我们提出当药物的Rac大于1.25且给药剂量固定时，对于治疗窗比较窄的药物应进行必要的治疗药物浓度监测。 基于统计矩参数的计算更为合理，我们认为当药物的蓄积毒性和AUC相关时，建议采用AUC0-τ，ss/AUC0-τ，1计算Rac，如果药物的蓄积毒性和Cmax相关，则建议采用Cmax，ss/Cmax，1计算Rac。因此，临床研究时，尽可能分析暴露(AUC，Cmax)与不良反应的关系。对于一室模型，通过模型法可较准确地预测Rac，其他高阶模型，计算值偏高。由于Cmax和Ctrough法为点估计，对于临床治疗药物浓度预测的可操作性强。但Ctrouh浓度较低，导致检测误差较大，由此计算的Rac其变异也较大。因此，当剂量固定的多次给药时，治疗窗窄且Rac大于1.25的药物，应在首次给药时，测定峰浓度(Cmax，1)，可由此计算出稳态时浓度(Cmax，ss=Rac℃max，1)，利于临床方案的制定和调整。