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研究背景： 流行病学调查显示妇女绝经后，糖尿病尤其是合并胰岛素缺陷的糖尿病患病率明显升高；另外，研究表明雌二醇具有保护β细胞功能，提示雌激素参与糖代谢平衡调节。临床和基础研究提示肾素-血管紧张素系统(RAS)参与糖代谢的调节过程。（前）肾素受体（P(RR)）作为RAS新成员在胰岛局部中表达，但作用尚不明确。既往研究表明手把区域多肽（HRP）作为（P(RR)）抑制剂可阻断（P(RR)）改善心脏、肾脏等靶器官功能。HRP阻断P(RR)后是否会对雄雌2型糖尿病大鼠的胰岛结构和功能产生不同影响尚不明确。 目的： 本研究通过给予新生SD大鼠皮下注射左旋谷氨酸单钠（MSG）建立肥胖MSG大鼠模型，了解MSG大鼠糖代谢异常的特点，探讨应用HRP阻断P(RR)后对雄雌MSG大鼠糖代谢及胰岛β细胞功能的影响。 方法： 新生雄雌性SD大鼠出生后第2、4、6、8、10天皮下注射MSG(4g/kg)，正常对照组（CON组）注射生理盐水(0.5g/kg)。3周断奶后，接受MSG干预的雄雌大鼠随机分为雄MSG(m)组、雄MSG-HRP干预组(MSG-HRP(m)组)、雌MSG(f)组、雌MSG-HRP干预组(MSG-HRP(f)组)，予高脂饲料喂养，而正常对照组则予基础饲料喂养。8周龄时对大鼠进行干预。MSG-HRP(m)和MSG-HRP(f)组按照1mg/kg/d的剂量通过ALZET渗透泵持续皮下泵入HRP，干预时间为4周。干预结束时予以葡萄糖耐量实验（OGTT）、胰岛素释放试验及胰岛素耐量实验（ITT）而评估大鼠糖耐量、胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗情况；测量大鼠的体重、体长，计算Lee’s指数了解大鼠肥胖情况；摘取动物胰腺，制作组织切片，采用免疫组化法标记胰岛素和胰高血糖素阳性细胞，计算β细胞和α细胞面积/胰岛面积的比例；采用免疫组化法测大鼠胰岛NADPH氧化酶亚单位p22phox蛋白表达；分别采用PCNA法和天狼猩红染色检测胰岛细胞增殖及纤维化情况。 结果： 1.动物一般情况：无论雄雌鼠，与CON组比较，MSG大鼠体重没有统计学差异，但MSG大鼠体长明显减小（P均<0.05）。Lee’s指数作为反映肥胖的指标之一，与CON组比较，雄雌MSG大鼠Lee’s指数均增加（P值均<0.05）。 2. OGTT：雄鼠中，与CON(m)组比较，MSG（m）组OGTT血糖曲线下面积（AUCglucose）增加(P<0.05)，而在雌鼠中，CON（f）组血糖AUCglucose虽较MSG（f）低，但无统计学差异。与CON(m)组和MSG(m)比较，MSG-HRP(m)组血糖AUCglucose升高(P值分别<0.01、<0.05)；而MSG-HRP(f)组AUCglucose较MSG(f)组、MSG-HRP(m)组降低(P值分别<0.05、<0.01)。胰岛素释放试验提示，无论雄雌鼠，与CON组比较， MSG组和MSG-HRP组的血清胰岛素水平在空腹、糖负荷后30min、糖负荷后60min及AUCinsulin均下降。与MSG-HRP(m)组比较，MSG-HRP(f)组AUCinsulin升高（P<0.05）。胰岛素耐量试验提示，无论雄鼠或雌鼠中，在胰岛素注射后15分钟，MSG组大鼠血糖下降缓慢，血糖百分比均较CON组高（P值均<0.05)；而HRP干预后，与MSG组比较，雄雌MSG-HRP组大鼠血糖下降速度增快，血糖百分比均显著较低（P值均<0.01）。 3．胰岛β细胞和α细胞比例：无论雄鼠或雌鼠，与CON组比较，MSG组大鼠β细胞/胰岛面积比例减小（P值均<0.05）；与MSG组比较，HRP干预后，增加雄雌鼠β细胞/胰岛面积比例（P值均<0.05）。另外，雄鼠中，与CON(m)组比较，MSG(m)组α细胞/胰岛面积比例升高，而MSG(m)组与MSG-HRP(m)组比较，α细胞/胰岛面积比例无统计学差异，而与MSG(f)、MSG-HRP(m)比较，MSG-HRP(f)组α细胞/胰岛面积比例明显减小（P值均<0.05）。 4．胰岛细胞增殖：PCNA阳性细胞主要分布在胰岛周边区域，与α细胞的分布区域一致。雄鼠中，与CON(m)（7.80±2.68）组比较，MSG(m)（91.23±8.18）组PCNA阳性细胞数增加（P<0.01），HRP干预后， MSG-HRP(m)（93.45±6.58）组阳性细胞数未见改变，差异无统计学意义。雌鼠中，与CON(f)（6.60±1.95）组比较， MSG(f)（88.40±7.09）组 PCNA阳性细胞数增加（P<0.01），HRP干预后，MSG-HRP(f)（53.20±7.92）组阳性细胞数较MSG(f)、MSG-HRP(m)组明显下降（P值均<0.01）。5.胰岛纤维化：通过计算胰岛天狼猩红染色区域面积与整个胰岛面积的比例来比较胰岛纤维化程度。雄鼠中，与CON(m)((23.88±4.12)％)组比较， MSG(m)((49.72±8.19)%)组胰岛纤维化程度增加，而MSG-HRP(m)((41.60±8.35)%)组和MSG(m)组比较，纤维化程度无统计学差异。雌鼠中，与CON(f)((27.56±3.92)%)组比较， MSG(f)((44.39±4.39)%)组纤维化程度增加，而 MSG-HRP(m)((25.44±4.34)%)组纤维化程度较 MSG(f)组和MSG-HRP(m)组减轻（P值均<0.01）。 6.胰岛氧化应激：雄雌MSG大鼠中各组胰岛 P22phox表达量的变化相似。无论雄雌组大鼠，与CON组比较，MSG组P22phox表达均增加（P值均<0.05）。HRP干预后，无论雄雌组大鼠，与MSG组比较，MSG-HRP组的P22phox表达下调(雄鼠P<0.05,雌鼠P<0.01)。 结论： MSG大鼠可作为胰岛素抵抗伴胰岛功能缺陷的动物模型；HRP通过减少雌MSG大鼠胰岛α细胞数、抑制胰岛纤维化而改善胰岛β细胞功能，而雄 MSG大鼠未见此效应；雌激素可能参与HRP对雌MSG大鼠胰岛β细胞的保护作用。