论文部分内容阅读
壳聚糖是自然界到目前为止发现的唯一的碱性多糖，具有生物相容性、生物可降解性和生物粘附性且无毒、无免疫原性，是制备新型药物载体——微球的优秀高分子材料。针对目前壳聚糖微球制备方法中使用有毒性的化学交联剂，制备条件不温和等缺陷，本论文建立了乳化/硫酸铵固化法来制备壳聚糖微球，发现了固化壳聚糖液滴的新机理并使用该方法包埋了蛋白质、茶碱、5-氨基水杨酸等药物。此外，利用电导率法研究了壳聚糖在不同酸溶液中的溶液构象并考察了壳聚糖的不同酸溶剂对壳聚糖微球性质的影响。
本论文的工作主要取得了以下方面的创新性成果：
1.建立了一种新型的壳聚糖微球的制备方法——乳化/硫酸铵固化法，发现了壳聚糖液滴的新的固化机理，即硫酸根离子与壳聚糖上的氨根离子形成离子交联键，同时高浓度的硫酸铵溶液脱除壳聚糖液滴中的水分并在壳聚糖分子内及分子间形成氢键。这种固化原理制备出的壳聚糖微球具有新的材料性能。脱乙酰度为94.5％的壳聚糖，用60％(w/v)的硫酸铵溶液固化3小时制备的壳聚糖微球在0.1mol/L的盐酸中不溶胀更不溶解，这是首次发现的壳聚糖微球的性质。使用Tween系列的表面活性剂可制备出互不粘连、分散性好的壳聚糖微球。此外，确定了该制备方法中壳聚糖微球的产量、粒径及其分布、溶胀性质和生物可降解性的影响因素。
2.使用乳化/硫酸铵固化法制备了载有牛血清白蛋白和溶菌酶的壳聚糖微球。实验发现，该方法对牛血清白蛋白和溶菌酶的包埋率分别是98.5％和96.2％，且被包埋的牛血清白蛋白和溶菌酶可保留95％的生物活性。牛血清白蛋白和溶菌酶具有不同的等电点和分子量，与壳聚糖有不同的相互作用，直接影响其包埋率和释放性质。实验发现，牛血清白蛋白与壳聚糖的相互作用更强，包埋率高于溶菌酶，释放比溶菌酶慢。利用红外光谱和XRD对其机理作了考察。用该方法制备的牛血清白蛋白和溶菌酶的壳聚糖微球可以实现结肠靶向给药。
3.使用乳化/硫酸铵固化法制备了两次释药的茶碱-壳聚糖微球。当以乙酸为壳聚糖的溶剂，茶碱与壳聚糖的质量比为1:2，用60％(w/v)的硫酸铵溶液固化15min可以得到茶碱包埋率较高(95.24％)的壳聚糖微球，微球的载药率是32.33％，粒径是192.04μm，粒径分布的CV值为35.21。利用XRD和热重分析法研究发现，茶碱主要以无定形和部分微晶体形式存在于壳聚糖微球中。使用该方法包埋的茶碱缓释微球在胃肠道中可以两次释放药物，可用于治疗具有时辰效应的哮喘病。
4.使用乳化/硫酸铵固化法制备了结肠靶向给药的5-氨基水杨酸-壳聚糖微球。当以乙酸为壳聚糖的溶剂，5-氨基水杨酸与壳聚糖的质量比为1:2，用60％(w/v)的硫酸铵溶液固化3h可以得到5-氨基水杨酸包埋率较高的(90.12％)的壳聚糖微球，此时微球的载药率是31.06％，粒径是261.3μm，粒径分布的CV值为39.22。利用XRD和热重分析法研究发现，5-氨基水杨酸以无定形形式存在于壳聚糖微球中。用该方法包埋的5-氨基水杨酸具有结肠靶向特性，可用于治疗结肠炎等局部肠道疾病。
5.使用电导率法对壳聚糖的溶液性质进行了研究，首次发现壳聚糖在强酸和弱酸中具有不同的溶液构象，并对壳聚糖的酸溶剂对乳化/硫酸铵固化法制备的壳聚糖微球的性质的影响作了研究，实验证实壳聚糖在强酸和弱酸中的不同溶液构象导致壳聚糖微球具有不同的形貌、粒径分布、溶胀性质和生物可降解性。