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药物的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)研究是药学研究领域的前沿课题,吸收研究是ADME研究的首要问题。目前,中药活性成分的小肠吸收机理研究渐成热点。揭示中药活性成分的吸收机理,了解影响吸收的因素,明确吸收过程中转运体的作用、作用机制与作用程度,以及中药多种活性成分在吸收过程中的相互作用,有利于建立中药生物药剂学基础研究方法,揭示中药作用特点及组方理论的科学内涵。
本课题的目的是通过生物药剂学和药动学手段研究中药的体内过程,特别是活性成分的体内吸收过程,以及吸收过程中组分间的相互作用,为中药的剂型选择、处方筛选、工艺优化、质量评价和临床合理应用提供依据。
本课题以广泛应用于临床的中药黄连及与其配伍的黄连黄芩药对为模型药物,首先建立适用于其活性成分定性定量分析的UPLC-PDA/MS方法,并对黄连、黄芩及其药对等进行了定性定量分析,结果显示该法准确、可靠、重现性好、操作方法简便,可用于黄连黄芩药对配伍机制的物质基础研究。
其次建立了适用于其主要成分吸收机理研究的大鼠在体单向肠灌流模型和体内动力学实验,系统地考察吸收部位、药物浓度、溶液pH值、P-糖蛋白抑制剂、吸收促进剂及含挥发性成分中药等对黄连生物碱小肠吸收的影响,研究黄连生物碱的小肠吸收特点,初步探讨黄连生物碱的小肠吸收机制。结果显示,药根碱、小檗碱和巴马汀均难以吸收,各肠段吸收顺序:十二指肠＞空肠＞结肠＞回肠;吸收受pH的影响显著,碱性条件下(pH＞6.8)吸收较好;在50～200μg-mL-1浓度范围内主要以被动扩散的形式被转运吸收;与公认P-gp抑制剂维拉帕米合用后,三种生物碱吸收都有所增加,说明三种生物碱是P-gp的底物;吸收促进剂Tween-80、十二烷基硫酸钠、明胶及含挥发性成分中药冰片、桂皮油均对黄连生物碱有一定程度的促进作用,此作用与它们能无选择性地影响上皮细胞膜结构有关。大鼠在体单向肠灌流模型与体内药动学实验间有良好的定性而非定量相关性。应用两种或两种以上实验方法对同一药物进行研究,综合比较评价后可增加实验结果的可靠性。
在对黄连提取物吸收机理及药动学进行了初步研究的基础上,本课题还对黄连黄芩药对配伍机理进行探讨。首先利用外翻肠囊实验法对不同比例供试液肠囊转运浓度和转运速率进行比较,得出结论:黄连黄芩6:12比例配伍,药根碱、小檗碱及巴马汀吸收较好;黄连黄芩2:6比例配伍,黄芩苷、汉黄芩苷及黄芩素吸收较好。为了证明这一结果,进一步利用大鼠在体单向肠灌流的方法对不同比例供试液进行实验,实验结果显示:黄连生物碱成分药根碱、小檗碱、巴马汀及黄芩黄酮成分黄芩苷、汉黄芩苷和黄芩素的吸收动力学参数Ka(吸收速率常数),Papp(药物表观吸收系数)均与前期肠外翻实验的相应结果有良好的一致性,但吸收速率常数(Ka)均显著性地低于相应的肠外翻实验结果(P＜0.05)。
以多角度、多生物模型研究中药物质基础的吸收机理,吸收影响因素,以及吸收过程中各组分之间的相互作用,探索用生物药剂学方法指导中药制剂设计的研究模式,目前国内外鲜见报道。本课题的研究丰富了中药生物药剂学和中药药动学的研究内容,为黄连及与其配伍黄连黄芩药对等的制剂研究开发奠定了基础,并为中药体内过程的研究提供了新思路和新方法。